En undersøgelse af MT-0169 hos deltagere med recidiverende eller refraktær myelomatose eller non-Hodgkin lymfom

Inklusionskriterier del 1 (kun RRMM-patienter)

1. Bekræftet diagnose af MM i henhold til reviderede IMWG diagnostiske kriterier
2. Patienter med RRMM, som har svigtet behandling med, er intolerante over for eller ikke er kandidater til tilgængelige behandlinger, der vides at give kliniske fordele

3. Skal opfylde alle følgende kriterier for forudgående behandling:

   1. Skal være refraktær overfor ≥1 proteasomhæmmer (PI), ≥1 immunmodulerende lægemiddel (IMiD) og ≥1 steroid
   2. Skal enten have modtaget ≥3 tidligere behandlingslinjer eller ≥2 tidligere behandlingslinjer, hvis 1 linje inkluderede en kombination af PI og IMiD (tidligere behandling med anti-CD38-terapi er tilladt).

4. Med målbar sygdom, defineret som ≥1 af følgende:

   1. Serum M-protein ≥500 mg/dL (≥5 g/L) på serumproteinelektroforese (SPEP).
   2. Urin M-protein ≥200 mg/24 timer på urinproteinelektroforese (UPEP).
   3. Serum FLC-assayresultat med et involveret FLC-niveau ≥10 mg/dL (≥100 mg/L), hvis serum-FLC-forholdet er unormalt.

5. Patienter med serum M-protein, urin M-protein eller involveret immunglobulin FLC, der ikke opfylder de målbare sygdomskriterier ovenfor, vil være kvalificerede, hvis de har ≥1 af følgende:

   1. Knoglemarv (BM) aspirat/biopsi med plasmacelleprocent ≥30 %
   2. PET-billeddannelse med ≥1 plasmacytomlæsion med en enkelt diameter på ≥2cm.
6. Med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore på 0 eller 1.
7. Med normalt QT-interval korrigeret ved Fridericia-metoden (QTcF) på screening-elektrokardiogram (EKG)[ QTcF på ≤450 millisekund (ms) hos mænd eller ≤470 ms hos kvinder]

8. Skal opfylde følgende kliniske laboratoriekriterier ved indrejse:

   1. Total bilirubin ≤1,5*den øvre grænse for normalområdet (ULN), bortset fra Gilberts syndrom (direkte bilirubin skal være <2,0*ULN)
   2. Serumalaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) ≤2,5*ULN.
   3. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥30 (mL/min/1,73 kvadratmeter [m2]), ved hjælp af modifikation af kost ved nyresygdom (MDRD) ligning
   4. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1000 pr. kubikmillimeter (/mm3) (≥1,0*109 pr. liter [/L]); ≥750/mm3 (≥0,75*109/L) kan være acceptabelt for deltagere med >50 % af plasmacellerne i BM
   5. Blodpladeantal ≥75.000/mm3 (≥75*109/L); ≥50.000/mm3 (≥50*109/L) kan være acceptabelt for deltagere med >50 % af plasmacellerne i BM
   6. Hæmoglobin ≥7,5 g/dL uden transfusion inden for 7 dage før laboratorietesten.
   7. Serumalbumin ≥2,5 g/dL.

9. Kvindelige patienter, der:

   1. er postmenopausale i mindst 1 år før screening ELLER
   2. er kirurgisk sterile ELLER
   3. Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 1 yderst effektiv præventionsmetode og 1 yderligere effektiv barrieremetode på samme tid fra studiestart til 30 dage efter den sidste dosis af studielægemidlet ELLER
   4. accepterer at praktisere ægte afholdenhed, hvis det er i overensstemmelse med den foretrukne, sædvanlige livsstil [periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder), abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen]

10. Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (postvasektomi), som:

    1. Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsen og gennem 90 dage efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet ELLER
    2. Accepter at praktisere ægte afholdenhed, hvis det er i overensstemmelse med den foretrukne, sædvanlige livsstil [periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder), abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen]

Inklusionskriterier Del 2 (både RRMM- og RRNHL-patienter)

1. ECOG præstationsscore på 0 eller 1.
2. Normal QTcF på screenings-EKG, defineret som QTcF på ≤450 ms hos mænd eller ≤470 ms hos kvinder

3. Skal opfylde følgende kliniske laboratoriekriterier ved studiestart:

   1. Total bilirubin ≤1,5*ULN, bortset fra Gilberts syndrom (direkte bilirubin skal være <2,0*ULN)
   2. Serum ALT og ASAT ≤2,5*ULN
   3. eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2(MDRD-ligning)
   4. ANC ≥1000 mm3 (≥1,0*109/L); et tal på ≥750/mm3 (≥0,75*109/L) kan være acceptabelt for deltagere med >50 % af plasmacellerne i BM
   5. Blodpladeantal ≥75.000/mm3 (≥75*109/L); en værdi på ≥50.000/mm3(≥50*109/L) kan være acceptabel for deltagere med >50 % af plasmacellerne i BM
   6. Hæmoglobin ≥7,5 g/dL uden transfusion inden for 7 dage før laboratorietesten
   7. Serumalbumin ≥2,5 g/dL

4. Kvindelige patienter, der:

   1. er postmenopausale i mindst 1 år før screening ELLER
   2. er kirurgisk sterile ELLER
   3. Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 1 yderst effektiv præventionsmetode og 1 yderligere effektiv barrieremetode på samme tid fra studiestart til 30 dage efter sidste dosis af forsøgslægemidlet ELLER
   4. accepterer at praktisere ægte afholdenhed, hvis det er i overensstemmelse med den foretrukne, sædvanlige livsstil [periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder), abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen]

5. Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (postvasektomi), som:

   1. Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsen og gennem 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet ELLER
   2. Accepter at praktisere ægte afholdenhed, hvis det er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil [periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder), abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable. Kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen] Inklusionskriterier Del 2 for RRNHL-patienter

6. Patologisk bekræftet diagnose af følgende NHL-subtype baseret på lokal patologirapport:

   1. Mantelcellelymfom (MCL) i. Nodal MCL
   2. Diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) i. DLBCL-NOS ii. Plasmablastisk lymfom (PbL) iii. Primært effusionslymfom (PEL). iv. Primært effusionslymfom (PMBL)
   3. Follikulært lymfom
   4. Burkitt lymfom (BL)
   5. Perifert T-celle lymfom (PTCL) i. PTCL-NOS (kvalificeret ved MTD/RPTD, hvis biopsi beviser CD38-positivitet) ii. Angioimmunoblastisk T-celle lymfom (AITL)
   6. Ekstranodal NK/T-celle lymfom (ENKTL)-nasal type
7. RRNHL, der har mislykket behandling med, er intolerant over for eller er fast besluttet på ikke at være en kandidat til tilgængelige behandlinger, der betragtes som standardbehandling (SOC) eller vides at give kliniske fordele.

8. Mindst 1 målbart sygdomssted ifølge Lugano-klassifikationen for lymfom.

   1. En målbar knudelæsion med den længste diameter (LDi) større end 1,5 cm ELLER
   2. En målbar ekstranodal læsion med LDi større end 1,0 cm

9. Bevis på en CD38 positiv tumor. Enhver af følgende er acceptable:

   1. Bevis for CD38-ekspression fra seneste biopsi eller blodprøve [enten flowcytometri (FCM) eller immunhistokemi (IHC)] ELLER
   2. Det senest arkiverede væv vurderet for CD38-ekspression af IHC OR
   3. Frisk biopsi til CD38-ekspressionsvurdering af IHC inden for 35 dage efter cyklus 1 dag 1 ELLER
   4. Frisk blodprøve med cirkulerende NHL-celler vurderet af FCM inden for 35 dage efter cyklus 1 dag 1 (BM biopsi excisional lymfeknudebiopsi, kernebiopsi af ethvert involveret organ er alle acceptable metoder, find nålespirat er det ikke. Ethvert niveau af positiv CD38-ekspression er kvalificeret). Finnålsaspirat kan accepteres fra sag til sag efter drøftelse med sponsorens læge.

Inklusionskriterier Del 2 for RRMM-patienter

1. Bekræftet diagnose af MM i henhold til IMWG-diagnosekriterier:
2. RRMM, der har mislykket behandling med, er intolerant over for eller er fast besluttet på ikke at være en kandidat til tilgængelige behandlinger, der betragtes som SOC eller vides at give kliniske fordele.

3. Skal opfylde følgende kriterier for forudgående terapi:

   1. Refraktær eller intolerant over for ≥1 PI og ≥1 IMiD
   2. Modtagelse af ≥3 tidligere behandlingslinjer eller ≥2 tidligere behandlingslinjer, hvis 1 af disse linjer omfattede en kombination af en PI eller IMiD (tidligere behandling med anti-CD38-terapi er tilladt undtagen for patienter, der er indskrevet i den anti-CD38-terapi-naive kohorte )
   3. Daratumumab RR-kohorter: RR til daratumumab på ethvert tidspunkt under behandlingen. Patienter RR til andre anti-CD38-terapier er udelukket.
   4. Anti-CD38-terapi naiv kohorte: må ikke have modtaget nogen tidligere anti-CD-38-terapi.

4. Målbar sygdom, defineret som ≥1 af følgende

   1. Serum M-protein ≥50 mg/dL (≥5 g/L) på SPEP.
   2. Urin M-protein ≥200 mg/24 timer på UPEP.
   3. Serum FLC-assayresultat med og involveret FLC-niveau ≥10 mg/dL (≥100mg/L), forudsat at serum-FLC-forholdet er unormalt.

5. Serum M-protein, urin M-protein eller involveret immunglobulin FLC opfylder ikke målbare sygdomskriterier, hvis mindst 1 af følgende kriterier er opfyldt:

   1. BM aspirat/biopsi viser plasmacelleprocent ≥30 %
   2. PET-billeddannelse, der viser mindst 1 plasmacytomlæsion med en enkelt diameter ≥2 cm.

Eksklusionskriterier for del 1 (kun RRMM-patienter):

1. Med polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati og hudforandringer (POEMS) syndrom, monoklonal gammopati af ukendt betydning, ulmende myelom, solitært plasmacytom, amyloidose, Waldenström makroglobulinemi eller Immunoglobulin M (IgM) myelom.
2. Med sensorisk eller motorisk neuropati af NCI CTCAE V5 Grade ≥3.

3. Har modtaget den sidste dosis af en af ​​følgende behandlinger/procedurer inden for følgende interval før den første dosis af MT-0169:

   • Myelomspecifik behandling, inklusive PI'er og IMiD'er: 14 dage
   • Anti-CD38 (a) behandling: Isatuximab 90 dage; daratumumab 60 dage
   • Kortikosteroidbehandling for myelom: 7 dage
   • Strålebehandling for lokaliserede knoglelæsioner: 14 dage
   • Større operation: 30 dage
   • Autolog stamcelletransplantation: 90 dage
   • Udredningsterapi: 30 dage
4. Har modtaget en allogen stamcelletransplantation eller organtransplantation.
5. Er ikke kommet sig til Grad ≤1 eller baseline, fra bivirkninger fra tidligere myelombehandling eller procedurer (kemoterapi, immunterapi, strålebehandling) eksklusive alopeci og grad 2 neuropati.
6. Med kliniske tegn på involvering af centralnervesystemet (CNS) af MM.
7. Med en historie med myelodysplastisk syndrom eller en anden malignitet end MM med undtagelse af følgende: enhver malignitet i fuldstændig remission i 3 år, tilstrækkeligt behandlet lokalt basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden, cervixcarcinom in situ, overfladisk blærekræft eller asymptomatisk prostatacancer uden kendt metastatisk sygdom og som ikke kræver behandling eller kun kræver hormonbehandling og med normalt prostataspecifikt antigenniveau i ≥1 år før start af studieterapi.
8. Med kendt eller mistænkt let kæde-amyloidose af ethvert organ (amyloid på BM-biopsien uden andre tegn på amyloidose er acceptabelt).

9. Med nogen af ​​følgende kardiovaskulære tilstande:

   1. Kongestiv hjertesvigt (NYHA) klasse ≥II eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF <40 %, hjertemyopati, aktiv iskæmi eller enhver anden ukontrolleret hjertetilstand eller myokardieinfarkt eller klinisk signifikant arytmi, der kræver behandling inklusive antikoagulantia inden for de seneste 6 måneder eller kl. screening
   2. Hviletakykardi (hjertefrekvens > 100 slag/min) ved screening
   3. Klinisk signifikant ukontrolleret hypertension ved screening
   4. Hjerte-MR ved screening viser tegn på infiltrativ sygdom i myokardiet

10. Med en anamnese med dokumenteret signifikant pleural eller perikardiel effusion inden for 3 måneder før behandlingsstart, herunder:

    1. Perikarditis (enhver grad)
    2. Perikardieeffusion (grad ≥2)
    3. Ikke-malign pleural effusion (grad ≥2)
    4. Ondartet pleural effusion (grad ≥2)
11. Patienter med en anamnese med ikke-kardiogent lungeødem forbundet med diffust perifert ødem og anamnese med intravaskulær hypovolæmi forbundet med systemisk antineoplastisk behandling.

12. Ved kronisk eller aktiv infektion, der kræver systemisk terapi, anamnese med symptomatisk viral infektion, som ikke er fuldstændig helbredt.

    1. Med HIV og en upåviselig viral belastning og CD4+ T-celle (CD4+) tællinger kan ≥350 celler/ml tillades, men patienten skal tage passende opportunistisk infektionsprofylakse, hvis det er klinisk relevant
    2. Med positiv HBV kan serologi tillades, hvis upåviselig viral belastning, modtagelse af antiviral profylakse for potentiel HBV-reaktivering i henhold til institutionelle retningslinjer
    3. Med positiv HCV kan serologi tillades, hvis kvantitativ PCR for plasma HCV RNA er under den nedre detektionsgrænse. Samtidig antiviral HCV-behandling i henhold til institutionelle retningslinjer er tilladt.
13. Har modtaget en levende svækket vaccine inden for 28 dage efter første dosis af MT-0169.
14. Med en historie med ≥ grad 2 systemisk inflammatorisk respons syndrom (SIRS)/cytokinfrigivelsessyndrom (CRS) reaktioner efter infusion med monoklonale antistoffer eller kimær antigenreceptor (CAR) T-terapi
15. Med en kronisk tilstand, der kræver systemiske kortikosteroider med >10 mg/dag prednison eller tilsvarende.
16. Ammer og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden eller patienter med reproduktionspotentiale, som ikke anvender en effektiv prævention
17. Med en samtidig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der ville udelukke undersøgelsesudførelse og vurdering, herunder, men ikke begrænset til, ukontrollerede medicinske tilstande, aktiv infektion, risiko for blødning, diabetes mellitus, lungesygdom, alkoholisk leversygdom eller primær galdecirrhose.
18. Med kendt allergi eller intolerance over for nogen af ​​de lægemidler, der blev brugt i undersøgelsen eller hjælpestoffer i MT-0169
19. Med en historie med overfølsomhed eller alvorlig toksisk reaktion over for kanamycin eller et andet aminoglycosid.

Eksklusionskriterier kun for del 2 NHL-patienter:

1. Med kendt CNS-lymfom (undtagelse hvis historie med CNS-sygdom og tegn på SD på neuroimaging adskilt med mindst 4 uger og inden for 4 uger efter cyklus 1 dag 1)

2. Har modtaget en sidste dosis af en af ​​følgende behandlinger/procedurer inden for følgende minimumsinterval før den første dosis af MT-0169:

   • Nitrosoureas: 6 uger
   • Kemoterapi: 4 uger
   • Små molekyler (<0,9 kDa): 5 halveringstider eller mindst 2 uger
   • Terapeutiske antistoffer: 4 uger
   • Radio/toksin-immunokonjugater: 12 uger
   • Strålebehandling - mållæsion (målbar sygdom): 4 uger
   • Strålebehandling - nontarget læsion: 2 uger
   • Kemoterapeutiske midler eller antistoffer til undersøgelse: 4 uger
   • Daratumumab: 60 dage
   • Isatuximab: 90 dage
   • (MCL) Brutons tyrosinkinasehæmmere: 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længere
   • Større operation (fastlagt af hovedforsker og sponsor): 4 uger
   • Autolog stamcelletransplantation: 100 dage
   • Allogen stamcelletransplantation: 180 dage (patienter med graft vs host sygdom > Grad 1 vil blive udelukket)

3. Med en historie med myelodysplastisk syndrom eller malignitet (bortset fra NHL) med undtagelse af følgende: enhver malignitet i fuldstændig remission i 3 år, tilstrækkeligt behandlet lokalt basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden, cervixcarcinom in situ, overfladisk blærekræft eller asymptomatisk prostatacancer uden kendt metastatisk sygdom og som ikke kræver behandling eller kun kræver hormonbehandling og med normalt prostataspecifikt antigenniveau i ≥1 år før start af studieterapi

   Eksklusionskriterier kun for del 2 RRMM-patienter:

4. Med POEMS syndrom, monoklonal gammopati af ukendt betydning, ulmende myelom, solitært plasmacytom, amyloidose, Waldenström makroglobulinæmi, IgM myelom.

5. Har modtaget en sidste dosis af en af ​​følgende behandlinger/procedurer inden for følgende interval før den første dosis af MT-0169:

   • Myelomspecifik behandling, inklusive PI'er og IMiD'er: 14 dage
   • Anti-CD38-behandling - Isatuximab: 90 dage
   • Anti-CD38-behandling - Daratumumab: 60 dage
   • Kortikosteroidbehandling for myelom: 7 dage
   • Strålebehandling for lokaliserede knoglelæsioner: 14 dage
   • Større operation: 30 dage
   • Autolog stamcelletransplantation: 90 dage
   • Udredningsterapi: 30 dage
6. Har fået en allogen stamcelle- eller organtransplantation.
7. Med kliniske tegn på CNS-involvering af MM.
8. Med en historie med myelodysplastisk syndrom eller en anden malignitet end MM undtagen eller enhver malignitet i fuldstændig remission i 3 år, tilstrækkeligt behandlet lokalt basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden, cervixcarcinom in situ, overfladisk blærekræft eller asymptomatisk prostatacancer uden kendt metastatisk sygdom og som ikke kræver behandling eller kun kræver hormonbehandling og med normalt prostataspecifikt antigenniveau i >1 år før start af studieterapi.

9. Med kendt eller mistænkt let kæde amyloidose af ethvert organ (amyloid på BM biopsi uden andre tegn på amyloidose er acceptabelt).

   Eksklusionskriterier for del 2 (både RRMM- og NHL-patienter):

10. Det lykkedes ikke at komme sig til Grad ≤1 eller baseline fra bivirkninger fra tidligere behandling eller procedurer (kemoterapi, immunterapi, strålebehandling) ekskl. alopeci og stabil grad 2 neuropati.

11. Med nogen af ​​følgende kardiovaskulære tilstande:

    1. Kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA) klasse ≥II LVEF <40 %, hjertemyopati, aktiv iskæmi eller enhver anden ukontrolleret hjertelidelse såsom angina pectoris eller myokardieinfarkt eller klinisk signifikant arytmi, der kræver behandling inklusive antikoagulantia inden for de seneste 6 måneder eller ved screening
    2. Hviletakykardi (hjertefrekvens >100 slag/min) ved screening
    3. Klinisk signifikant ukontrolleret hypertension ved screening
    4. Hjerte-MR ved screening, der viser infiltrativ sygdom i myokardiet

12. Med en anamnese med dokumenteret signifikant pleural eller perikardiel effusion, specifikt et af følgende inden for 3 måneder før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen:

    1. Perikarditis (enhver grad)
    2. Perikardieeffusion (grad ≥2)
    3. Ikke-malign pleural effusion (grad ≥2) ELLER
    4. Ondartet pleural effusion (grad ≥3)
13. Med en anamnese med ikke-kardiogent lungeødem forbundet med perifert ødem og en anamnese med intravaskulær hypovolæmi forbundet med antineoplastisk behandling.

14. Med kronisk eller aktiv infektion, der kræver systemisk terapi og en historie med symptomatisk virusinfektion, som ikke er fuldt kontrolleret eller helbredt. Følgende undtagelser gælder for personer med positiv serologi af HIV, HBV eller HCV:

    1. Med HIV og upåviselig viral belastning og CD4+ T-celletal (CD4+) kan ≥350 celler/ml tilmeldes, men skal tage passende opportunistisk infektionsprofylakse, hvis det er klinisk relevant.
    2. Med positiv HBV er serologi berettiget, hvis de har en upåviselig viral belastning, og patienten vil modtage antiviral profylakse for potentiel HBV-reaktivering i henhold til institutionelle retningslinjer.
    3. Med positiv HCV er serologi berettiget, hvis qPCR for plasma HCV RNA er under den nedre detektionsgrænse. Samtidig antiviral HCV-behandling i henhold til institutionelle retningslinjer er tilladt.
15. Har modtaget en levende svækket vaccine inden for 28 dage efter den første dosis af MT-0169
16. Med en historie med grad ≥2 SIRS/CRS-reaktioner efter infusion med enhver mAbs eller CAR T-behandling.
17. Med en kronisk tilstand, der kræver systemiske kortikosteroider ≥10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.
18. Med en kendt allergi eller intolerance over for nogen af ​​lægemidlerne i undersøgelsen eller hjælpestoffer i MT-0169-formuleringen.
19. Er ammende og ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke anvender effektiv prævention.
20. Med en samtidig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, der ville udelukke undersøgelsesgennemførelse og vurdering, herunder, men ikke begrænset til, ukontrollerede medicinske tilstande, ukontrolleret og aktiv infektion, ukontrolleret risiko for blødning, ukontrolleret diabetes mellitus, lungesygdom, alkoholisk leversygdom eller primær galdecirrhose .
21. Med en historie med overfølsomhed eller alvorlige toksiske reaktioner over for kanamycin eller et andet aminoglykosid