En studie av MT-0169 hos deltagare med återfall eller refraktärt multipelt myelom eller non-Hodgkin lymfom

Inklusionskriterier del 1 (endast RRMM-patienter)

1. Bekräftad diagnos av MM enligt reviderade IMWG diagnostiska kriterier
2. Patienter med RRMM som har misslyckats med behandling med, är intoleranta mot eller inte är kandidater för tillgängliga behandlingar som är kända för att ge klinisk nytta

3. Måste uppfylla alla följande kriterier för tidigare behandling:

   1. Måste vara refraktär mot ≥1 proteasomhämmare (PI), ≥1 immunmodulerande läkemedel (IMiD) och ≥1 steroid
   2. Måste antingen ha fått ≥3 tidigare behandlingslinjer eller ≥2 tidigare behandlingslinjer om 1 linje inkluderade en kombination av PI och IMiD (tidigare behandling med anti-CD38-terapi är tillåten).

4. Med mätbar sjukdom, definierad som ≥1 av följande:

   1. Serum M-protein ≥500 mg/dL (≥5 g/L) på serumproteinelektrofores (SPEP).
   2. Urin M-protein ≥200 mg/24 timmar på urinproteinelektrofores (UPEP).
   3. Serum FLC-analysresultat med en involverad FLC-nivå ≥10 mg/dL (≥100 mg/L) om serum-FLC-förhållandet är onormalt.

5. Patienter med serum M-protein, urin M-protein eller involverad immunglobulin FLC som inte uppfyller de mätbara sjukdomskriterierna ovan kommer att vara berättigade om de har ≥1 av följande:

   1. Benmärgsaspiration/biopsi med plasmacellprocent ≥30 %
   2. PET-avbildning med ≥1 plasmacytomskada med en enda diameter på ≥2cm.
6. Med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) resultatpoäng på 0 eller 1.
7. Med normalt QT-intervall korrigerat med Fridericia-metoden (QTcF) på screening-elektrokardiogram (EKG)[ QTcF på ≤450 millisekund (ms) hos män eller ≤470 ms hos kvinnor]

8. Måste uppfylla följande kliniska laboratoriekriterier vid inträde:

   1. Totalt bilirubin ≤1,5*den övre gränsen för normalområdet (ULN), förutom Gilberts syndrom (direkt bilirubin måste vara <2,0*ULN)
   2. Serumalaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (ASAT) ≤2,5*ULN.
   3. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥30 (mL/min/1,73 kvadratmeter [m2]), med hjälp av ekvationen för modifiering av kosten vid njursjukdom (MDRD).
   4. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1000 per kubikmillimeter (/mm3) (≥1,0*109 per liter [/L]); ≥750/mm3 (≥0,75*109/L) kan vara acceptabelt för deltagare med >50 % av plasmacellerna i BM
   5. Trombocytantal ≥75 000/mm3 (≥75*109/L); ≥50 000/mm3 (≥50*109/L) kan vara acceptabelt för deltagare med >50 % av plasmacellerna i BM
   6. Hemoglobin ≥7,5 g/dL utan transfusion inom 7 dagar före laboratorietestet.
   7. Serumalbumin ≥2,5 g/dL.

9. Kvinnliga patienter som:

   1. är postmenopausala i minst 1 år före screening ELLER
   2. är kirurgiskt sterila ELLER
   3. Om de är i fertil ålder, gå med på att använda 1 mycket effektiv preventivmetod och 1 ytterligare effektiv barriärmetod samtidigt från studiestart till 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet ELLER
   4. gå med på att utöva sann abstinens om det är i linje med den vanliga livsstilen som föredras [periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder), abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla. Kondomer för kvinnor och män bör inte användas tillsammans]

10. Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (postvasektomi) som:

    1. Gå med på att använda effektiva barriärpreventivmedel under hela studien och fram till 90 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet ELLER
    2. Gå med på att utöva sann abstinens om det är i linje med den föredragna, vanliga livsstilen [periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder), abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla. Kondomer för kvinnor och män bör inte användas tillsammans]

Inklusionskriterier del 2 (både RRMM- och RRNHL-patienter)

1. ECOG prestandapoäng på 0 eller 1.
2. Normal QTcF på screening-EKG, definierad som QTcF på ≤450 ms hos män eller ≤470 ms hos kvinnor

3. Måste uppfylla följande kliniska laboratoriekriterier vid studiestart:

   1. Totalt bilirubin ≤1,5*ULN, förutom Gilberts syndrom (direkt bilirubin måste vara <2,0*ULN)
   2. Serum ALT och ASAT ≤2,5*ULN
   3. eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2(MDRD-ekvation)
   4. ANC ≥1000 mm3 (≥1,0*109/L); ett antal ≥750/mm3 (≥0,75*109/L) kan vara acceptabelt för deltagare med >50 % av plasmacellerna i BM
   5. Trombocytantal ≥75 000/mm3 (≥75*109/L); ett värde på ≥50 000/mm3(≥50*109/L) kan vara acceptabelt för deltagare med >50 % av plasmacellerna i BM
   6. Hemoglobin ≥7,5 g/dL utan transfusion inom 7 dagar före laboratorietestet
   7. Serumalbumin ≥2,5 g/dL

4. Kvinnliga patienter som:

   1. är postmenopausala i minst 1 år före screening ELLER
   2. är kirurgiskt sterila ELLER
   3. Om de är i fertil ålder, gå med på att använda 1 mycket effektiv preventivmetod och 1 ytterligare effektiv barriärmetod samtidigt från studiestart till 30 dagar efter sista dosen av studieläkemedlet ELLER
   4. gå med på att utöva sann abstinens om det är i linje med den vanliga livsstilen som föredras [periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder), abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla. Kondomer för kvinnor och män bör inte användas tillsammans]

5. Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (postvasektomi) som:

   1. Gå med på att använda effektiva barriärpreventivmedel under hela studien och fram till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet ELLER
   2. Gå med på att utöva sann abstinens om det är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen [periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder), abstinens, endast spermiedödande medel och amenorré är inte acceptabla. Kondomer för kvinnor och män ska inte användas tillsammans] Inklusionskriterier Del 2 för RRNHL-patienter

6. Patologiskt bekräftad diagnos av följande NHL-subtyp baserat på lokal patologirapport:

   1. Mantelcellslymfom (MCL) i. Nodal MCL
   2. Diffust stort B-cellslymfom (DLBCL) i. DLBCL-NOS ii. Plasmablastiskt lymfom (PbL) iii. Primärt effusionslymfom (PEL). iv. Primärt effusionslymfom (PMBL)
   3. Follikulärt lymfom
   4. Burkitt lymfom (BL)
   5. Perifert T-cellslymfom (PTCL) i. PTCL-NOS (kvalificerad vid MTD/RPTD om biopsibevis på CD38-positivitet) ii. Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom (AITL)
   6. Extranodal NK/T-cellslymfom (ENKTL)-nästyp
7. RRNHL, efter att ha misslyckats med behandling med, är intolerant mot eller är fast besluten att inte vara en kandidat för tillgängliga behandlingar som anses vara standardvård (SOC) eller är kända för att ge kliniska fördelar.

8. Minst 1 mätbart sjukdomsställe enligt Lugano-klassificeringen för lymfom.

   1. En mätbar nodal lesion med längsta diameter (LDi) större än 1,5 cm ELLER
   2. En mätbar extranodal lesion med LDi större än 1,0 cm

9. Bevis på en CD38-positiv tumör. Något av följande är godtagbart:

   1. Bevis på CD38-uttryck från senaste biopsi eller blodprov [antingen flödescytometri (FCM) eller immunhistokemi (IHC)] ELLER
   2. Den senast arkiverade vävnaden bedömd för CD38-uttryck av IHC OR
   3. Ny biopsi för CD38-uttrycksbedömning av IHC inom 35 dagar efter cykel 1 dag 1 ELLER
   4. Färskt blodprov med cirkulerande NHL-celler bedömda av FCM inom 35 dagar efter cykel 1 Dag 1 (BM biopsi excisional lymfkörtelbiopsi, kärnbiopsi av alla involverade organ är alla acceptabla metoder, hitta nålspirat är det inte. Alla nivåer av positivt CD38-uttryck är berättigade). Finnålsaspiration kan accepteras från fall till fall efter diskussion med sponsorns medicinska monitor.

Inklusionskriterier del 2 för RRMM-patienter

1. Bekräftad diagnos av MM enligt IMWG-diagnoskriterier:
2. RRMM, efter att ha misslyckats med behandling med, är intolerant mot, eller är fast besluten att inte vara en kandidat för tillgängliga behandlingar som anses SOC eller är kända för att ge kliniska fördelar.

3. Måste uppfylla följande kriterier för tidigare behandling:

   1. Refraktär eller intolerant mot ≥1 PI och ≥1 IMiD
   2. Mottagande av ≥3 tidigare behandlingsrader eller ≥2 tidigare behandlingsrader om 1 av dessa rader inkluderade en kombination av en PI eller IMiD (tidigare behandling med anti-CD38-terapi är tillåten utom för patienter inskrivna i den anti-CD38-terapinaiva kohorten )
   3. Daratumumab RR-kohorter: RR till daratumumab när som helst under behandlingen. Patienter RR till andra anti-CD38-terapier är uteslutna.
   4. Anti-CD38-terapi naiv kohort: får inte ha fått någon tidigare anti-CD-38-terapi.

4. Mätbar sjukdom, definierad som ≥1 av följande

   1. Serum M-protein ≥50 mg/dL (≥5 g/L) på SPEP.
   2. Urin M-protein ≥200 mg/24 timmar på UPEP.
   3. Serum FLC-analysresultat med och involverad FLC-nivå ≥10 mg/dL (≥100mg/L), förutsatt att serum-FLC-förhållandet är onormalt.

5. Serum M-protein, urin M-protein eller involverat immunglobulin FLC som inte uppfyller mätbara sjukdomskriterier om minst ett av följande kriterier är uppfyllt:

   1. BM-aspirat/biopsi som visar plasmacellprocent ≥30 %
   2. PET-avbildning som visar minst 1 plasmacytom lesion med en enda diameter ≥2 cm.

Uteslutningskriterier för del 1 (endast RRMM-patienter):

1. Med polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati och hudförändringssyndrom (POEMS), monoklonal gammopati av okänd betydelse, pyrande myelom, solitärt plasmacytom, amyloidos, Waldenström makroglobulinemi eller Immunoglobulin M (IgM) myelom.
2. Med sensorisk eller motorisk neuropati av NCI CTCAE V5 Grade ≥3.

3. Har fått slutdos av någon av följande behandlingar/procedurer inom följande intervall före den första dosen av MT-0169:

   • Myelomspecifik behandling, inklusive PI:er och IMiD:er: 14 dagar
   • Anti-CD38 (a) terapi: Isatuximab 90 dagar; daratumumab 60 dagar
   • Kortikosteroidbehandling för myelom: 7 dagar
   • Strålbehandling för lokaliserade benskador: 14 dagar
   • Stor operation: 30 dagar
   • Autolog stamcellstransplantation: 90 dagar
   • Utredningsterapi: 30 dagar
4. Har fått en allogen stamcellstransplantation eller organtransplantation.
5. Har inte återhämtat sig till grad ≤1 eller baseline, från biverkningar av tidigare myelombehandling eller -ingrepp (kemoterapi, immunterapi, strålbehandling) exklusive alopeci och grad 2 neuropati.
6. Med kliniska tecken på inblandning i centrala nervsystemet (CNS) av MM.
7. Med en historia av myelodysplastiskt syndrom eller annan malignitet annan än MM med undantag för följande: alla maligniteter i fullständig remission under 3 år, adekvat behandlad lokal basalcells- eller skivepitelcancer i huden, livmoderhalscancer in situ, ytlig blåscancer eller asymtomatisk prostatacancer utan känd metastaserande sjukdom och som inte kräver behandling eller endast kräver hormonbehandling och med normal prostataspecifik antigennivå i ≥1 år innan studieterapin påbörjas.
8. Med känd eller misstänkt lätt kedja amyloidos av något organ (amyloid på BM-biopsi utan andra tecken på amyloidos är acceptabelt).

9. Med något av följande kardiovaskulära tillstånd:

   1. Kongestiv hjärtsvikt (NYHA) klass ≥II eller vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF <40 %, hjärtmyopati, aktiv ischemi eller något annat okontrollerat hjärttillstånd eller hjärtinfarkt eller kliniskt signifikant arytmi som kräver behandling inklusive antikoagulantia under de senaste 6 månaderna eller kl. undersökning
   2. Vilotakykardi (hjärtfrekvens > 100 slag per minut) vid screening
   3. Kliniskt signifikant okontrollerad hypertoni vid screening
   4. Hjärt-MRT vid screening visar tecken på infiltrativ sjukdom i myokardiet

10. Med en historia av dokumenterade signifikanta pleurala eller perikardiella utgjutningar inom 3 månader före behandlingsstart, inklusive:

    1. Perikardit (valfri grad)
    2. Perikardutgjutning (grad ≥2)
    3. Icke-malign pleurautgjutning (grad ≥2)
    4. Malign pleurautgjutning (grad ≥2)
11. Patienter med en historia av icke-kardiogent lungödem associerat med diffust perifert ödem och anamnes på intravaskulär hypovolemi i samband med systemisk antineoplastisk terapi.

12. Med kronisk eller aktiv infektion som kräver systemisk terapi, historia av symtomatisk virusinfektion som inte har botts helt.

    1. Med HIV och en odetekterbar virusmängd och CD4+ T-cell (CD4+) kan ≥350 celler/ml tillåtas men patienten måste ta lämplig opportunistisk infektionsprofylax om det är kliniskt relevant
    2. Med positiv HBV kan serologi tillåtas om odetekterbar virusmängd, får antiviral profylax för potentiell HBV-reaktivering enligt institutionella riktlinjer
    3. Med positiv HCV kan serologi tillåtas om kvantitativ PCR för plasma HCV RNA ligger under den nedre detektionsgränsen. Samtidig antiviral HCV-behandling enligt institutionens riktlinjer är tillåten.
13. Har fått ett levande försvagat vaccin inom 28 dagar efter första dosen av MT-0169.
14. Med en historia av ≥ Grad 2 systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom (SIRS)/cytokinfrisättningssyndrom (CRS) reaktioner efter infusion med monoklonala antikroppar eller Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-terapi
15. Med ett kroniskt tillstånd som kräver systemiska kortikosteroider med >10 mg/dag prednison eller motsvarande.
16. Ammar och ammar eller har ett positivt serumgraviditetstest under screeningperioden eller patienter med reproduktionspotential som inte använder en effektiv preventivmedel
17. Med en samtidig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som skulle utesluta studier och bedömning inklusive, men inte begränsat till, okontrollerade medicinska tillstånd, aktiv infektion, risk för blödning, diabetes mellitus, lungsjukdom, alkoholisk leversjukdom eller primär biliär cirros.
18. Med känd allergi eller intolerans mot något av de läkemedel som används i studien eller hjälpämnen i MT-0169
19. Med en historia av överkänslighet eller allvarlig toxisk reaktion mot kanamycin eller annan aminoglykosid.

Uteslutningskriterier endast för del 2 NHL-patienter:

1. Med känt CNS-lymfom (undantag om historia av CNS-sjukdom och tecken på SD på neuroimaging separerade med minst 4 veckor och inom 4 veckor efter cykel 1 dag 1)

2. Har fått en sista dos av någon av följande behandlingar/procedurer inom följande minimiintervall före den första dosen av MT-0169:

   • Nitrosoureas: 6 veckor
   • Kemoterapi: 4 veckor
   • Små molekyler (<0,9 kDa): 5 halveringstider eller minst 2 veckor
   • Terapeutiska antikroppar: 4 veckor
   • Radio/toxin-immunkonjugat: 12 veckor
   • Strålbehandling - målskada (mätbar sjukdom): 4 veckor
   • Strålbehandling - icke-målskada: 2 veckor
   • Undersökande kemoterapeutiska medel eller antikroppar: 4 veckor
   • Daratumumab: 60 dagar
   • Isatuximab: 90 dagar
   • (MCL) Brutons tyrosinkinashämmare: 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vad som är längre
   • Stor operation (bestäms av huvudutredaren och sponsorn): 4 veckor
   • Autolog stamcellstransplantation: 100 dagar
   • Allogen stamcellstransplantation: 180 dagar (patienter med transplantat vs värdsjukdom > Grad 1 kommer att exkluderas)

3. Med en anamnes på myelodysplastiskt syndrom eller malignitet (annat än NHL) förutom följande: alla maligniteter i fullständig remission under 3 år, adekvat behandlat lokalt basalcells- eller skivepitelcancer i huden, cervixcarcinom in situ, ytlig blåscancer, eller asymtomatisk prostatacancer utan känd metastaserande sjukdom och som inte kräver behandling eller endast kräver hormonbehandling och med normal prostataspecifik antigennivå i ≥1 år innan studieterapin påbörjas

   Uteslutningskriterier endast för del 2 RRMM-patienter:

4. Med POEMS syndrom, monoklonal gammopati av okänd betydelse, pyrande myelom, solitärt plasmacytom, amyloidos, Waldenström makroglobulinemi, IgM myelom.

5. Har fått en sista dos av någon av följande behandlingar/procedurer inom följande intervall före den första dosen av MT-0169:

   • Myelomspecifik behandling, inklusive PI:er och IMiD:er: 14 dagar
   • Anti-CD38-behandling - Isatuximab: 90 dagar
   • Anti-CD38-behandling - Daratumumab: 60 dagar
   • Kortikosteroidbehandling för myelom: 7 dagar
   • Strålbehandling för lokaliserade benskador: 14 dagar
   • Stor operation: 30 dagar
   • Autolog stamcellstransplantation: 90 dagar
   • Utredningsterapi: 30 dagar
6. Har fått en allogen stamcells- eller organtransplantation.
7. Med kliniska tecken på CNS-inblandning av MM.
8. Med en historia av myelodysplastiskt syndrom eller annan malignitet annan än MM förutom eller någon malignitet i fullständig remission under 3 år, adekvat behandlad lokal basalcells- eller skivepitelcancer i huden, cervixcarcinom in situ, ytlig blåscancer eller asymtomatisk prostatacancer utan känd metastaserad sjukdom och som inte kräver terapi eller endast kräver hormonbehandling och med normal prostataspecifik antigennivå i >1 år innan studieterapin påbörjas.

9. Med känd eller misstänkt lätt kedja amyloidos av något organ (amyloid på BM-biopsi utan andra tecken på amyloidos är acceptabelt).

   Uteslutningskriterier för del 2 (både RRMM- och NHL-patienter):

10. Misslyckades med att återhämta sig till grad ≤1 eller baseline från biverkningar av tidigare behandling eller procedurer (kemoterapi, immunterapi, strålbehandling) exklusive alopeci och stabil grad 2 neuropati.

11. Med något av följande kardiovaskulära tillstånd:

    1. Kongestiv hjärtsvikt (NYHA) klass ≥II LVEF <40 %, hjärtmyopati, aktiv ischemi eller något annat okontrollerat hjärttillstånd såsom angina pectoris eller hjärtinfarkt eller kliniskt signifikant arytmi som kräver behandling inklusive antikoagulantia under de senaste 6 månaderna eller vid screening
    2. Vilotakykardi (hjärtfrekvens >100 slag/min) vid screening
    3. Kliniskt signifikant okontrollerad hypertoni vid screening
    4. Hjärt-MRT vid screening som visar infiltrativ sjukdom i myokardiet

12. Med en historia av dokumenterade signifikanta pleurala eller perikardiella utgjutningar, särskilt något av följande inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas:

    1. Perikardit (valfri grad)
    2. Perikardutgjutning (grad ≥2)
    3. Icke-malign pleurautgjutning (grad ≥2) ELLER
    4. Malign pleurautgjutning (grad ≥3)
13. Med en historia av icke-kardiogent lungödem i samband med perifert ödem och en historia av intravaskulär hypovolemi i samband med antineoplastisk behandling.

14. Med kronisk eller aktiv infektion som kräver systemisk terapi och en historia av symtomatisk virusinfektion som inte är helt kontrollerad eller botad. Följande undantag gäller för de med positiva serologier av HIV, HBV eller HCV:

    1. Med HIV och odetekterbar virusmängd och CD4+ kan T-cells (CD4+) antal ≥350 celler/ml inskrivas, men måste ta lämplig opportunistisk infektionsprofylax, om det är kliniskt relevant.
    2. Med positiv HBV är serologi kvalificerade om de har en odetekterbar virusmängd och patienten kommer att få antiviral profylax för potentiell HBV-reaktivering enligt institutionella riktlinjer.
    3. Med positiv HCV serologi är kvalificerad om qPCR för plasma HCV RNA är under den nedre detektionsgränsen. Samtidig antiviral HCV-behandling enligt institutionens riktlinjer är tillåten.
15. Har fått ett levande försvagat vaccin inom 28 dagar efter den första dosen av MT-0169
16. Med en historia av grad ≥2 SIRS/CRS-reaktioner efter infusion med någon mAbs eller CAR T-behandling.
17. Med ett kroniskt tillstånd som kräver systemiska kortikosteroider ≥10 mg/dag av prednison eller motsvarande.
18. Med känd allergi eller intolerans mot något av läkemedlen i studien eller hjälpämnen i MT-0169-formuleringen.
19. Ammar och ammar eller har ett positivt serumgraviditetstest under screeningperioden eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte använder effektiv preventivmedel.
20. Med en samtidig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som skulle förhindra studiegenomförande och bedömning inklusive, men inte begränsat till, okontrollerade medicinska tillstånd, okontrollerad och aktiv infektion, okontrollerad risk för blödning, okontrollerad diabetes mellitus, lungsjukdom, alkoholisk leversjukdom eller primär gallcirros .
21. Med en historia av överkänslighet eller allvarliga toxiska reaktioner mot kanamycin eller annan aminoglykosid