Et forsøg for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​forskellige doser af KVD824 til profylaktisk behandling af HAE Type I eller II (KVD824-201)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner 18 år og ældre.

2. Bekræftet diagnose af HAE type I eller II til enhver tid i sygehistorien:

   1. Dokumenteret klinisk historie i overensstemmelse med HAE (subkutan eller slimhinde, ikke-pruritiske hævelsesepisoder uden ledsagende nældefeber) OG ENTEN
   2. Diagnostiske testresultater opnået før randomisering, der bekræfter HAE Type I eller II: C1-INH funktionsniveau <40 % af det normale niveau. Forsøgspersoner med funktionelt C1-INH niveau 40-50 % af det normale niveau kan tilmeldes, hvis de også har et C4 niveau under normalområdet. Test kan opnås fra centrale eller lokale laboratorier eller opnås fra dokumenterede historiske testresultater. Forsøgspersoner kan testes på et hvilket som helst tidspunkt før randomisering, hvis resultaterne er uoverensstemmende med den kliniske historie eller af investigatoren menes at være forvirrede af nylig profylaktisk eller terapeutisk C1 INH-brug, ELLER
   3. Dokumenterede genetiske resultater, der bekræfter kendte mutationer for HAE Type I eller II.
3. Forsøgspersonen har adgang til og mulighed for at anvende konventionel behandling for HAE-anfald.
4. Forsøgspersonen er villig til at stoppe enhver nuværende medicin, der tages til HAE-profylakse, og efterforskeren fastslår, at dette ikke ville bringe forsøgspersonen i nogen unødig sikkerhedsrisiko.
5. Individets sidste dosis svækkede androgener var mindst 28 dage før første dosis af IMP.

6. I løbet af indkøringsperioden opfylder emnet et af følgende kriterier:

   1. To investigator-bekræftede angreb i den første 4-ugers periode.
   2. Tre efterforsker-bekræftede angreb på ≤8 uger.

7. Forsøgspersoner, der er fertile og heteroseksuelt aktive, skal overholde præventionskravene under hele forsøget som følger:

   a) Kvindelige forsøgspersoner skal acceptere at bruge mindst én yderst effektiv præventionsmetode fra screeningsbesøget indtil afslutningen af ​​forsøget. Meget effektive præventionsmetoder omfatter: i) Hormonal prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning: oral/injicerbar/implanterbar (hormonel prævention, der indeholder østrogen inklusive ethinylestradiol er udelukket i henhold til udelukkelse 4).

   ii) Intrauterin enhed (IUD). iii) Intrauterint hormonfrigørende system (IUS). iv) Bilateral tubal okklusion. v) Vasektomiseret partner (forudsat at partneren er den eneste seksuelle partner for den kvindelige subjekt i den fødedygtige alder, og at den vasektomerede partner har modtaget lægelig vurdering af kirurgisk succes).

   b) Mandlige forsøgspersoner med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge kondom i hele behandlingsperioden OG i 90 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet (IMP). Kvindelige partnere opfordres til at bruge prævention som beskrevet i inklusion 7a) fra screeningsbesøget og indtil afslutningen af ​​forsøget. Hormonel prævention, der indeholder østrogen inklusive ethinylestradiol, er acceptabel for den kvindelige partner.

8. Forsøgspersoner, der ikke er fertile eller ikke seksuelt aktive, som defineret nedenfor, behøver ikke prævention.

   1. Forsøgspersoner, der afstår fra heteroseksuelt samleje under forsøget, hvis pålideligheden af ​​den heteroseksuelle abstinens er blevet vurderet i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og er den foretrukne og sædvanlige livsstil for forsøgspersonen.
   2. Mandlige forsøgspersoner, der er kirurgisk sterile (f.eks. vasektomiseret med medicinsk vurdering af kirurgisk succes).
   3. Kvindelige forsøgspersoner, der er kirurgisk sterile (f.eks. status post hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral tubal ligering) eller post menopausal i mindst 12 måneder.
9. Forsøgspersoner skal være i stand til at sluge forsøgstabletter hele.
10. Emner vurderet af investigator skal være i stand til korrekt at modtage og gemme IMP og være i stand til at læse, forstå og udfylde e-dagbogen.
11. Efterforsker mener, at forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde alle protokolkrav.
12. Emnet giver underskrevet informeret samtykke og er villig til og i stand til at overholde prøvekrav og -procedurer.

Eksklusionskriterier

1. Enhver samtidig diagnose af en anden form for kronisk angioødem, såsom erhvervet C1-hæmmermangel, HAE med normal C1-INH (tidligere kendt som HAE type III), idiopatisk angioødem eller angioødem forbundet med urticaria.
2. En klinisk signifikant historie med dårlig respons på C1-INH-behandling eller plasmakallikrein-hæmmerbehandling til behandling af HAE, efter investigator.
3. Brug af angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hæmmere efter screeningsbesøget eller inden for 7 dage før randomisering.
4. Enhver østrogenholdig medicin med systemisk absorption (såsom orale præventionsmidler inklusive ethinylestradiol eller hormonal erstatningsterapi) efter screeningsbesøget eller inden for 7 dage før randomisering.
5. Brug af lægemidler med smalt terapeutisk indeks metaboliseret af CYP3A4 eller CYP2C9 eller transporteret af OAT1, OCT2 og OATP1B1, startende ved screening, som bestemt af investigator.

6. Brug af stærke CYP3A4-hæmmere og -inducere under deltagelse i forsøget, startende ved screeningsbesøget.

   Bemærk: Disse lægemidler omfatter, men er ikke begrænset til, følgende:

   Hæmmere: boceprevir, clarithromycin, cobicistat, dasabuvir, denoprevir, elvitegravir, idelalisib, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir ombitasvir, paritaprevir, posaconazol, ritonali tethromynavir, saquina, tiponavir, trodomacin, trodomacin, trodomacin, tip ikonazol.

   Inducere: apalutamid, carbamazepin, enzalutamid, mitotan, phenytoin, rifampin, perikon.

7. Utilstrækkelig organfunktion, herunder men ikke begrænset til;

   1. Alaninaminotransferase (ALT) > 2x øvre normalgrænse (ULN).
   2. Aspartataminotransferase (AST) > 2x ULN.
   3. Bilirubin direkte > 1,25x ULN.
   4. International normaliseret ratio (INR) > 1,2.
   5. Klinisk signifikant leverinsufficiens defineret som Child-Pugh B eller C.
   6. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) <60 ml/min.
8. Enhver klinisk signifikant komorbiditet eller systemisk dysfunktion, som efter investigatorens mening ville bringe forsøgspersonens sikkerhed i fare ved at deltage i forsøget.
9. Historie om stofmisbrug eller afhængighed, der ville forstyrre afslutningen af ​​forsøget, som bestemt af efterforskeren.
10. Kendt overfølsomhed over for KVD824 eller placebo eller over for et eller flere af hjælpestofferne.
11. Enhver tidligere brug af enhver genterapibehandling for HAE.
12. Deltagelse i ethvert interventionelt klinisk forsøg, herunder et forsøg med COVID-19-vaccine, inden for 4 uger efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet før screening.
13. Enhver gravid eller ammende person.