Испытание по оценке эффективности и безопасности различных доз KVD824 для профилактического лечения НАО типа I или II (KVD824-201)

Критерии включения:

1. Субъекты мужского или женского пола от 18 лет и старше.

2. Подтвержденный диагноз НАО типа I или II в любой момент истории болезни:

   1. Документально подтвержденный клинический анамнез, соответствующий НАО (подкожные или слизистые, незудящие эпизоды отека без сопутствующей крапивницы) И ЛИБО
   2. Результаты диагностического тестирования, полученные до рандомизации, подтверждают НАО типа I или II: функциональный уровень C1-INH <40% от нормального уровня. Субъекты с функциональным уровнем C1-INH 40–50% от нормального уровня могут быть зачислены, если у них также уровень C4 ниже нормального диапазона. Тестирование может быть получено в центральных или местных лабораториях или на основе задокументированных исторических результатов тестирования. Субъекты могут быть повторно протестированы в любое время до рандомизации, если результаты не соответствуют клиническому анамнезу или если исследователь полагает, что они смешаны недавним профилактическим или терапевтическим применением изониазида C1, ИЛИ
   3. Задокументированные генетические результаты, подтверждающие известные мутации НАО типа I или II.
3. Субъект имеет доступ и возможность использовать обычное лечение приступов НАО.
4. Субъект желает прекратить прием любых лекарств, принимаемых в настоящее время для профилактики НАО, и исследователь определяет, что это не подвергает субъекта неоправданному риску безопасности.
5. Последняя доза аттенуированных андрогенов субъекту была введена как минимум за 28 дней до первой дозы ИМФ.

6. В течение вводного периода субъект соответствует одному из следующих критериев:

   1. Две атаки, подтвержденные следователем, за первые 4 недели.
   2. Три приступа, подтвержденные исследователем, за ≤8 недель.

7. Субъекты, способные к деторождению и ведущие гетеросексуальную жизнь, должны соблюдать следующие требования к контрацепции на протяжении всего испытания:

   а) Субъекты женского пола должны дать согласие на использование по крайней мере одного высокоэффективного метода контрацепции с момента скринингового визита до конца исследования. К высокоэффективным методам контрацепции относятся: i) Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции: пероральная/инъекционная/имплантируемая (гормональная контрацепция, содержащая эстроген, включая этинилэстрадиол, исключена согласно Исключению 4).

   ii) Внутриматочная спираль (ВМС). iii) Внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС). iv) Двусторонняя трубная окклюзия. v) Партнер, подвергшийся вазэктомии (при условии, что этот партнер является единственным сексуальным партнером женщины, способной к деторождению, и что партнер, подвергшийся вазэктомии, получил медицинскую оценку успеха хирургического вмешательства).

   b) Субъекты мужского пола, имеющие партнершу детородного возраста, должны дать согласие на использование презервативов в течение всего Периода лечения И в течение 90 дней после последней дозы исследуемого лекарственного средства (ИЛП). Партнерам-женщинам рекомендуется использовать противозачаточные средства, как указано во включении 7a), начиная с визита для скрининга и до конца исследования. Гормональная контрацепция, содержащая эстроген, включая этинилэстрадиол, приемлема для партнерши.

8. Субъектам, которые не способны к деторождению или не ведут половую жизнь, как определено ниже, контрацепция не требуется.

   1. Субъекты, которые воздерживаются от гетеросексуальных контактов во время исследования, если надежность гетеросексуального воздержания была оценена по отношению к продолжительности клинического исследования и является предпочтительным и обычным образом жизни субъекта.
   2. Субъекты мужского пола, хирургически стерильные (например, вазэктомия с медицинской оценкой хирургического успеха).
   3. Субъекты женского пола, хирургически стерильные (например, состояние после гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней перевязки маточных труб) или в постменопаузе в течение не менее 12 месяцев.
9. Субъекты должны иметь возможность проглатывать пробные таблетки целиком.
10. Субъекты, оцениваемые исследователем, должны иметь возможность надлежащим образом получать и хранить IMP, а также читать, понимать и заполнять электронный дневник.
11. Исследователь считает, что субъект желает и может соблюдать все требования протокола.
12. Субъект дает подписанное информированное согласие и готов и способен соблюдать требования и процедуры исследования.

Критерий исключения

1. Любой сопутствующий диагноз другой формы хронического ангионевротического отека, такой как приобретенный дефицит ингибитора C1, НАО с нормальным C1-INH (ранее известный как НАО типа III), идиопатический ангионевротический отек или ангионевротический отек, связанный с крапивницей.
2. Клинически значимая история плохого ответа на терапию C1-INH или терапию ингибиторами калликреина плазмы для лечения НАО, по мнению исследователя.
3. Использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) после визита для скрининга или в течение 7 дней до рандомизации.
4. Любые препараты, содержащие эстроген, с системной абсорбцией (например, оральные контрацептивы, включая этинилэстрадиол или заместительную гормональную терапию) после скринингового визита или в течение 7 дней до рандомизации.
5. Использование препаратов с узким терапевтическим индексом, которые метаболизируются CYP3A4 или CYP2C9 или транспортируются OAT1, OCT2 и OATP1B1, начиная со скрининга, как определено исследователем.

6. Использование сильных ингибиторов и индукторов CYP3A4 во время участия в исследовании, начиная со скринингового визита.

   Примечание. Эти лекарства включают, но не ограничиваются следующим:

   Ингибиторы: боцепревир, кларитромицин, кобицистат, дасабувир, денопревир, элвитегравир, иделалисиб, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, нефазодон, нелфинавир, омбитасвир, паритапревир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, типр. анавир, тролеандомицин и вориконазол.

   Индукторы: апалутамид, карбамазепин, энзалутамид, митотан, фенитоин, рифампицин, зверобой.

7. Неадекватная функция органов, включая, но не ограничиваясь этим;

   1. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 2x Верхняя граница нормы (ВГН).
   2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 2х ВГН.
   3. Билирубин прямой > 1,25xВГН.
   4. Международное нормализованное отношение (МНО) > 1,2.
   5. Клинически значимая печеночная недостаточность, определяемая как класс B или C по шкале Чайлд-Пью.
   6. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <60 мл/мин.
8. Любое клинически значимое сопутствующее заболевание или системная дисфункция, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта при участии в исследовании.
9. Злоупотребление психоактивными веществами или зависимость в анамнезе, которые могут помешать завершению исследования, как определено следователем.
10. Известная гиперчувствительность к KVD824 или плацебо или любому из вспомогательных веществ.
11. Любое предшествующее использование любого генно-терапевтического лечения НАО.
12. Участие в любом интервенционном исследовательском клиническом испытании, включая исследовательское испытание вакцины против COVID-19, в течение 4 недель после последней дозы исследуемого препарата перед скринингом.
13. Любой беременный или кормящий субъект.