Kokeilu eri KVD824-annosten tehokkuuden ja turvallisuuden arvioimiseksi tyypin I tai II HAE:n profylaktisessa hoidossa (KVD824-201)

Sisällyttämiskriteerit:

1. 18-vuotiaat ja sitä vanhemmat miehet tai naiset.

2. Vahvistettu diagnoosi tyypin I tai II HAE:stä milloin tahansa sairaushistorian aikana:

   1. Dokumentoitu kliininen historia, joka vastaa HAE:tä (ihonalainen tai limakalvo, ei-kutisevat turvotusjaksot ilman mukana olevaa urtikariaa) JA JOKO
   2. Ennen satunnaistamista saadut diagnostiset testitulokset, jotka vahvistavat tyypin I tai II HAE:n: C1-INH:n toimintatason <40 % normaalista. Koehenkilöt, joiden toiminnallinen C1-INH-taso on 40–50 % normaalista, voidaan ottaa mukaan, jos heillä on myös C4-taso normaalin alueen alapuolella. Testaus voidaan saada keskus- tai paikallisista laboratorioista tai dokumentoiduista historiallisista testituloksista. Koehenkilöt voidaan levätä milloin tahansa ennen satunnaistamista, jos tulokset ovat ristiriidassa kliinisen historian kanssa tai jos tutkija uskoo, että äskettäinen profylaktinen tai terapeuttinen C1 INH -käyttö on hämmentynyt, TAI
   3. Dokumentoidut geneettiset tulokset, jotka vahvistavat tyypin I tai II HAE:n tunnetut mutaatiot.
3. Tutkittavalla on pääsy ja mahdollisuus käyttää perinteistä hoitoa HAE-hyökkäysten hoitoon.
4. Tutkittava on halukas lopettamaan kaikkien nykyisten lääkkeiden ottamisen HAE-ennaltaehkäisyyn, ja tutkija katsoo, että se ei asettaisi koehenkilölle kohtuutonta turvallisuusriskiä.
5. Koehenkilön viimeinen annos heikennettyjä androgeenia oli vähintään 28 päivää ennen ensimmäistä IMP-annosta.

6. Sisäänajojakson aikana kohde täyttää yhden seuraavista kriteereistä:

   1. Kaksi tutkijan vahvistamaa hyökkäystä ensimmäisen 4 viikon aikana.
   2. Kolme tutkijan vahvistamaa hyökkäystä ≤8 viikossa.

7. Hedelmällisten ja heteroseksuaalisesti aktiivisten koehenkilöiden on noudatettava ehkäisyvaatimuksia koko tutkimuksen ajan seuraavasti:

   a) Naispuolisten on suostuttava käyttämään vähintään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulontakäynnistä tutkimuksen loppuun asti. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat: i) Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estämiseen: oraalinen/injektoitava/implantoitava (hormonaalinen ehkäisy, joka sisältää estrogeenia, mukaan lukien etinyyliestradioli, on poissuljettu poikkeuksen 4 mukaisesti).

   ii) Kohdunsisäinen laite (IUD). iii) Intrauterine hormone-releasing system (IUS). iv) Kahdenvälinen munanjohtimien tukos. v) kumppani, jolle on tehty vasektomia (edellyttäen, että kumppani on hedelmällisessä iässä olevan naisen ainoa seksikumppani ja että kumppani, jolle on tehty vasektomia, on saanut lääketieteellisen arvion leikkauksen onnistumisesta).

   b) Miesten, joiden naispuolinen kumppani on hedelmällisessä iässä oleva kumppani, on suostuttava käyttämään kondomia koko hoitojakson ajan JA 90 päivän ajan tutkimuslääkkeen (IMP) viimeisen annoksen jälkeen. Naispuolisia kumppaneita rohkaistaan ​​käyttämään ehkäisyä kohdan 7a) mukaisesti seulontakäynnistä kokeen loppuun asti. Estrogeenia, mukaan lukien etinyyliestradiolia, sisältävä hormonaalinen ehkäisy on hyväksyttävä naispuoliselle kumppanille.

8. Koehenkilöt, jotka eivät ole hedelmällisiä tai eivät ole seksuaalisesti aktiivisia, kuten alla on määritelty, eivät vaadi ehkäisyä.

   1. Koehenkilöt, jotka pidättäytyvät heteroseksuaalisesta yhdynnästä kokeen aikana, jos heteroseksuaalisen pidättymisen luotettavuus on arvioitu suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja se on tutkittavan suosituin ja tavanomainen elämäntapa.
   2. Miespotilaat, jotka ovat kirurgisesti steriilejä (esim. vasektomoitu leikkauksen onnistumisen lääketieteellisellä arvioinnilla).
   3. Naishenkilöt, jotka ovat kirurgisesti steriilejä (esim. tila kohdunpoiston, molemminpuolisen munanjohdinpoiston tai molemminpuolisen munanjohtimen ligaation jälkeen) tai vaihdevuosien jälkeen vähintään 12 kuukauden ajan.
9. Koehenkilöiden on kyettävä nielemään koetabletit kokonaisina.
10. Tutkijan arvioimien koehenkilöiden on kyettävä vastaanottamaan ja tallentamaan IMP asianmukaisesti sekä lukemaan, ymmärtämään ja täydentämään eDiaryä.
11. Tutkija uskoo, että tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan kaikkia protokollavaatimuksia.
12. Tutkittava antaa allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen ja on halukas ja kykenevä noudattamaan kokeen vaatimuksia ja menettelyjä.

Poissulkemiskriteerit

1. Mikä tahansa samanaikainen diagnoosi muusta kroonisen angioedeeman muodosta, kuten hankinnainen C1-estäjän puutos, HAE normaalilla C1-INH:lla (aiemmin tunnettu nimellä HAE tyyppi III), idiopaattinen angioödeema tai urtikariaan liittyvä angioödeema.
2. Kliinisesti merkittävä historiallinen huono vaste C1-INH-hoitoon tai plasman kallikreiinin estäjähoitoon HAE:n hoidossa, tutkijan mielestä.
3. Angiotensiinia konvertoivan entsyymin (ACE) estäjien käyttö seulontakäynnin jälkeen tai 7 päivän sisällä ennen satunnaistamista.
4. Kaikki estrogeenia sisältävät systeemisesti imeytyvät lääkkeet (kuten suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet, mukaan lukien etinyyliestradioli tai hormonikorvaushoito) seulontakäynnin jälkeen tai 7 päivän sisällä ennen satunnaistamista.
5. Kapean terapeuttisen indeksin lääkkeiden käyttö, jotka metaboloituvat CYP3A4:n tai CYP2C9:n tai OAT1:n, OCT2:n ja OATP1B1:n välityksellä, alkaen seulonnasta tutkijan määrittämänä.

6. Vahvojen CYP3A4:n estäjien ja indusoijien käyttö tutkimukseen osallistumisen aikana seulontakäynnistä alkaen.

   Huomautus: Näitä lääkkeitä ovat muun muassa seuraavat:

   Inhibiittorit: bosepreviiri, klaritromysiini, kobisistaatti, dasabuviiri, denopreviiri, elvitegraviiri, idelalisibi, indinaviiri, itrakonatsoli, ketokonatsoli, lopinaviiri, nefatsodoni, nelfinaviiri ombitasvir, paritapreviiri, posakonatsoli, tetelidomiini, sarequivirnavirnavirinavir siini ja vorikonatsoli.

   Induktorit: apalutamidi, karbamatsepiini, entsalutamidi, mitotaani, fenytoiini, rifampiini, mäkikuisma.

7. riittämätön elimen toiminta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen;

   1. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 2x normaalin yläraja (ULN).
   2. Aspartaattiaminotransferaasi (AST) > 2x ULN.
   3. Suora bilirubiini > 1,25x ULN.
   4. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) > 1,2.
   5. Kliinisesti merkittävä maksan vajaatoiminta, joka määritellään Child-Pugh B tai C.
   6. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) <60 ml/min.
8. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä rinnakkaissairaus tai systeeminen toimintahäiriö, joka tutkijan mielestä vaarantaisi potilaan turvallisuuden osallistumalla tutkimukseen.
9. Aiempi päihteiden väärinkäyttö tai riippuvuus, joka häiritsisi tutkimuksen loppuunsaattamista, kuten tutkija on määrittänyt.
10. Tunnettu yliherkkyys KVD824:lle tai lumelääkkeelle tai jollekin apuaineelle.
11. Mikä tahansa aikaisempi minkä tahansa HAE:n geeniterapiahoidon käyttö.
12. Osallistuminen kaikkiin interventiotutkimuksiin, mukaan lukien tutkittava COVID-19-rokotekoe, neljän viikon sisällä viimeisestä tutkimuslääkkeen annoksesta ennen seulontaa.
13. Jokainen raskaana oleva tai imettävä henkilö.