Zkouška k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti různých dávek KVD824 pro profylaktickou léčbu HAE typu I nebo II (KVD824-201)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku 18 let a starší.

2. Potvrzená diagnóza HAE typu I nebo II kdykoli v anamnéze:

   1. Zdokumentovaná klinická anamnéza v souladu s HAE (podkožní nebo slizniční epizody nesvědivého otoku bez doprovodné kopřivky) A BUĎ
   2. Výsledky diagnostických testů získané před randomizací, které potvrzují HAE typu I nebo II: funkční úroveň C1-INH < 40 % normální úrovně. Subjekty s funkční úrovní C1-INH 40-50 % normální úrovně mohou být zapsány, pokud mají také úroveň C4 pod normálním rozsahem. Testování lze získat z centrálních nebo místních laboratoří nebo získat z dokumentovaných historických výsledků testování. Subjekty mohou být testovány kdykoli před randomizací, pokud jsou výsledky v rozporu s klinickou anamnézou nebo pokud se zkoušející domnívá, že jsou zmatené nedávným profylaktickým nebo terapeutickým použitím C1 INH, NEBO
   3. Dokumentované genetické výsledky, které potvrzují známé mutace HAE typu I nebo II.
3. Subjekt má přístup a možnost používat konvenční léčbu záchvatů HAE.
4. Subjekt je ochoten přestat užívat jakoukoli současnou medikaci pro profylaxi HAE a zkoušející usoudí, že by to pro pacienta nepředstavovalo žádné nepřiměřené bezpečnostní riziko.
5. Poslední dávka atenuovaných androgenů subjektu byla alespoň 28 dní před první dávkou IMP.

6. Během období záběhu subjekt splňuje jedno z následujících kritérií:

   1. Dva útoky potvrzené vyšetřovatelem během prvních 4 týdnů.
   2. Tři útoky potvrzené vyšetřovatelem během ≤ 8 týdnů.

7. Subjekty, které jsou plodné a heterosexuálně aktivní, musí během studie dodržovat požadavky na antikoncepci takto:

   a) Ženy musí souhlasit s používáním alespoň jedné vysoce účinné metody antikoncepce od screeningové návštěvy do konce studie. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří: i) Pouze gestagenní hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace: perorální/injekce/implantabilní (hormonální antikoncepce obsahující estrogen včetně ethinylestradiolu je vyloučena podle vyloučení 4).

   ii) Nitroděložní tělísko (IUD). iii) Intrauterinní hormonální systém (IUS). iv) Bilaterální tubární okluze. v) Partner po vasektomii (za předpokladu, že partner je jediným sexuálním partnerem ženy ve fertilním věku a že partner po vasektomii obdržel lékařské posouzení úspěšnosti chirurgického zákroku).

   b) Muži s partnerkou ve fertilním věku musí souhlasit s používáním kondomů po celou dobu léčby A po dobu 90 dnů po poslední dávce hodnoceného léčivého přípravku (IMP). Partnerkám se doporučuje používat antikoncepci, jak je uvedeno v části 7a) od screeningové návštěvy až do konce studie. Hormonální antikoncepce obsahující estrogen včetně ethinylestradiolu je pro partnerku přijatelná.

8. Subjekty, které nejsou fertilní nebo nejsou sexuálně aktivní, jak je definováno níže, nepotřebují antikoncepci.

   1. Subjekty, které se během studie zdrží heterosexuálního styku, pokud byla spolehlivost heterosexuální abstinence hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a je preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu.
   2. Muži, kteří jsou chirurgicky sterilní (např. vasektomii s lékařským posouzením chirurgického úspěchu).
   3. Ženy, které jsou chirurgicky sterilní (např. stav po hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo bilaterální tubární ligaci) nebo po menopauze po dobu alespoň 12 měsíců.
9. Subjekty musí být schopny polykat zkušební tablety celé.
10. Subjekty hodnocené zkoušejícím musí být schopny vhodně přijímat a uchovávat IMP a být schopny číst, porozumět a vyplnit eDiary.
11. Vyšetřovatel se domnívá, že subjekt je ochoten a schopen dodržovat všechny požadavky protokolu.
12. Subjekt poskytuje podepsaný informovaný souhlas a je ochoten a schopen splnit požadavky a postupy studie.

Kritéria vyloučení

1. Jakákoli souběžná diagnóza jiné formy chronického angioedému, jako je získaný deficit inhibitoru C1, HAE s normálním C1-INH (dříve známý jako HAE typ III), idiopatický angioedém nebo angioedém spojený s kopřivkou.
2. Klinicky významná anamnéza špatné odpovědi na léčbu C1-INH nebo na léčbu plazmatickým inhibitorem kalikreinu pro léčbu HAE, podle názoru zkoušejícího.
3. Použití inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) po screeningové návštěvě nebo do 7 dnů před randomizací.
4. Jakékoli léky obsahující estrogen se systémovou absorpcí (jako jsou perorální antikoncepce včetně ethinylestradiolu nebo hormonální substituční terapie) po screeningové návštěvě nebo během 7 dnů před randomizací.
5. Použití léků s úzkým terapeutickým indexem metabolizovaných pomocí CYP3A4 nebo CYP2C9 nebo transportovaných pomocí OAT1, OCT2 a OATP1B1, počínaje screeningem, jak určil zkoušející.

6. Použití silných inhibitorů a induktorů CYP3A4 během účasti ve studii, počínaje screeningovou návštěvou.

   Poznámka: Tyto léky zahrnují, ale nejsou omezeny na následující:

   Inhibitory: boceprevir, klarithromycin, kobicistat, dasabuvir, denoprevir, elvitegravir, idelalisib, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, ombitasvir, paritaprevir, posakonavirazol, romquinavir, tipranithavirazol, tipranithavirazol eandomycin a vorikonazol.

   Induktory: apalutamid, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenytoin, rifampin, třezalka tečkovaná.

7. Neadekvátní funkce orgánů, včetně, ale bez omezení na uvedené;

   1. Alaninaminotransferáza (ALT) > 2x Horní hranice normálu (ULN).
   2. Aspartátaminotransferáza (AST) > 2x ULN.
   3. Přímý bilirubin > 1,25x ULN.
   4. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 1,2.
   5. Klinicky významné poškození jater definované jako Child-Pugh B nebo C.
   6. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) <60 ml/min.
8. Jakákoli klinicky významná komorbidita nebo systémová dysfunkce, která by podle názoru zkoušejícího ohrozila bezpečnost subjektu účastí ve studii.
9. Anamnéza zneužívání návykových látek nebo závislosti, které by narušovaly dokončení studie, jak určil vyšetřovatel.
10. Známá přecitlivělost na KVD824 nebo placebo nebo na kteroukoli pomocnou látku.
11. Jakékoli předchozí použití jakékoli genové terapie pro léčbu HAE.
12. Účast v jakékoli intervenční výzkumné klinické studii, včetně výzkumné studie vakcíny COVID-19, do 4 týdnů od poslední dávky hodnoceného léku před screeningem.
13. Jakákoli těhotná nebo kojící osoba.