Kísérlet a KVD824 különböző dózisai hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére az I. vagy II. típusú HAE profilaktikus kezelésére (KVD824-201)

Bevételi kritériumok:

1. 18 éves vagy annál idősebb férfi vagy női alanyok.

2. Az I. vagy II. típusú HAE megerősített diagnózisa a kórtörténetben bármikor:

   1. A HAE-nek megfelelő dokumentált klinikai anamnézis (szubkután vagy nyálkahártya, nem viszkető duzzanat epizódok kísérő csalánkiütés nélkül) ÉS VAGY
   2. A véletlen besorolást megelőzően kapott diagnosztikai vizsgálati eredmények, amelyek megerősítik a HAE I. vagy II. típusát: C1-INH funkcionális szint a normál szint <40%-a alatt. A normál szint 40-50%-át kitevő funkcionális C1-INH-szintű alanyok akkor vehetők fel, ha a C4-szintjük is a normál tartomány alatt van. A vizsgálat beszerezhető központi vagy helyi laboratóriumokból, vagy dokumentált korábbi vizsgálati eredményekből. Az alanyokat a véletlen besorolás előtt bármikor megpihenhetik, ha az eredmények nem egyeznek meg a klinikai előzményekkel, vagy a vizsgáló úgy véli, hogy a közelmúltban profilaktikus vagy terápiás C1 INH-használat zavarja, VAGY
   3. Dokumentált genetikai eredmények, amelyek megerősítik az I. vagy II. típusú HAE ismert mutációit.
3. Az alany hozzáfér a HAE-támadások hagyományos kezeléséhez, és használhatja azt.
4. Az alany hajlandó abbahagyni a HAE profilaxis céljából jelenleg szedett gyógyszereket, és a vizsgáló megállapítja, hogy ezzel nem jelentene indokolatlan biztonsági kockázatot.
5. Az alany utolsó gyengített androgén adagja legalább 28 nappal az első IMP adag előtt volt.

6. A befutási időszak alatt az alany megfelel az alábbi kritériumok egyikének:

   1. Két nyomozó által megerősített támadás az első 4 hetes időszakban.
   2. Három, a nyomozó által megerősített támadás ≤ 8 hét alatt.

7. A termékeny és heteroszexuálisan aktív alanyoknak a vizsgálat során be kell tartaniuk a fogamzásgátlási követelményeket, az alábbiak szerint:

   a) A női alanyoknak bele kell egyezniük legalább egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer használatába a szűrővizsgálattól a vizsgálat végéig. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők: i) Az ovuláció gátlásával összefüggő, csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás: orális/injektálható/beültethető (az ösztrogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlás, beleértve az etinilösztradiolt is, a 4. kizárás értelmében kizárt).

   ii) Intrauterin eszköz (IUD). iii) Intrauterin hormon-felszabadító rendszer (IUS). iv) Kétoldali petevezeték elzáródás. v) Vasectomizált partner (feltéve, hogy a partner a fogamzóképes nő egyetlen szexuális partnere, és az vazectomizált partner orvosi értékelést kapott a műtét sikerességéről).

   b) A fogamzóképes nő partnerrel rendelkező férfi alanyoknak bele kell járulniuk az óvszer használatába a teljes kezelési időszak alatt ÉS a vizsgálati gyógyszer (IMP) utolsó adagját követő 90 napig. A női partnereket arra bátorítjuk, hogy a 7a) pontban leírtak szerint használjanak fogamzásgátlást a szűrési látogatástól a vizsgálat végéig. Az ösztrogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlás, beleértve az etinilösztradiolt, elfogadható a női partner számára.

8. Az alábbiakban meghatározottak szerint nem termékeny vagy nem szexuálisan aktív alanyoknak nincs szükségük fogamzásgátlásra.

   1. Olyan alanyok, akik a vizsgálat során tartózkodnak a heteroszexuális érintkezéstől, ha a heteroszexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartamához viszonyítva értékelték, és ez az alany preferált és szokásos életmódja.
   2. Férfi alanyok, akik műtétileg sterilek (pl. vazectomizált a műtéti siker orvosi értékelésével).
   3. Női alanyok, akik műtétileg sterilek (pl. státusz méheltávolítás, bilaterális peteeltávolítás vagy bilaterális petevezeték lekötése után) vagy menopauza után legalább 12 hónapig.
9. Az alanyoknak képesnek kell lenniük a próbatabletták egészben történő lenyelésére.
10. A vizsgáló által értékelt alanyoknak képesnek kell lenniük az IMP megfelelő fogadására és tárolására, valamint az e-napló olvasására, megértésére és kitöltésére.
11. A nyomozó úgy véli, hogy az alany hajlandó és képes betartani az összes protokollkövetelményt.
12. Az alany aláírt, tájékozott beleegyezést ad, és hajlandó és képes megfelelni a vizsgálati követelményeknek és eljárásoknak.

Kizárási kritériumok

1. A krónikus angioödéma bármely más formájának egyidejű diagnózisa, például szerzett C1-inhibitor-hiány, normál C1-INH-val járó HAE (korábban HAE III-as típusként ismert), idiopátiás angioödéma vagy csalánkiütéssel társuló angioödéma.
2. Klinikailag jelentős anamnézisben a C1-INH-kezelésre vagy a plazma kallikrein-gátló terápiára adott rossz válaszreakció a HAE kezelésére, a vizsgáló véleménye szerint.
3. Angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátlók alkalmazása a szűrési látogatás után vagy a randomizálást megelőző 7 napon belül.
4. Bármely ösztrogéntartalmú, szisztémás felszívódású gyógyszer (például orális fogamzásgátlók, beleértve az etinilösztradiolt vagy hormonpótló terápia) a szűrővizsgálatot követően vagy a randomizálást megelőző 7 napon belül.
5. A CYP3A4 vagy CYP2C9 által metabolizált vagy az OAT1, OCT2 és OATP1B1 által szállított szűk terápiás indexű gyógyszerek alkalmazása, a szűréstől kezdve, a vizsgáló meghatározása szerint.

6. Erős CYP3A4 inhibitorok és induktorok alkalmazása a vizsgálatban való részvétel során, a szűrővizsgálattól kezdve.

   Megjegyzés: Ezek a gyógyszerek magukban foglalják, de nem kizárólagosan a következőket:

   Inhibitorok: boceprevir, klaritromicin, kobicisztát, dasabuvir, denoprevir, elvitegravir, idelalisib, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir ombitasvir, paritaprevir, posaconazole, trotelidomy, satroquivirnavirnavir, sa cin és vorikonazol.

   Induktorok: apalutamid, karbamazepin, enzalutamid, mitotán, fenitoin, rifampin, orbáncfű.

7. Nem megfelelő szervi működés, beleértve, de nem kizárólagosan;

   1. Alanin-aminotranszferáz (ALT) > 2x a normálérték felső határa (ULN).
   2. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) > 2x ULN.
   3. Közvetlen bilirubin > 1,25x ULN.
   4. Nemzetközi normalizált arány (INR) > 1,2.
   5. Klinikailag szignifikáns májkárosodás, amelyet Child-Pugh B vagy C-nak neveznek.
   6. Becsült glomeruláris filtrációs sebesség (eGFR) <60 ml/perc.
8. Minden olyan klinikailag jelentős komorbiditás vagy szisztémás diszfunkció, amely a Vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetné az alany biztonságát a vizsgálatban való részvétellel.
9. A vizsgálat befejezését akadályozó kábítószerrel való visszaélés vagy függőség anamnézisében, ahogy azt a vizsgáló állapította meg.
10. Ismert túlérzékenység a KVD824-gyel vagy a placebóval vagy a készítmény bármely segédanyagával szemben.
11. Bármilyen HAE génterápiás kezelés korábbi alkalmazása.
12. Részvétel bármely intervenciós vizsgálati klinikai vizsgálatban, beleértve a COVID-19 vakcina vizsgálati vizsgálatát is, a vizsgálati gyógyszer szűrést megelőző utolsó adagolását követő 4 héten belül.
13. Bármely terhes vagy szoptató alany.