Uno studio per valutare l'efficacia e la sicurezza di diverse dosi di KVD824 per il trattamento profilattico dell'HAE di tipo I o II (KVD824-201)

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni.

2. Diagnosi confermata di HAE di tipo I o II in qualsiasi momento dell'anamnesi:

   1. Anamnesi clinica documentata compatibile con HAE (episodi di gonfiore sottocutaneo o delle mucose, non pruriginoso senza orticaria associata) E SIA
   2. Risultati dei test diagnostici ottenuti prima della randomizzazione che confermano l'HAE di tipo I o II: livello funzionale di C1-INH <40% del livello normale. I soggetti con livello funzionale di C1-INH pari al 40-50% del livello normale possono essere arruolati se hanno anche un livello di C4 inferiore al range normale. I test possono essere ottenuti da laboratori centrali o locali o ottenuti da risultati di test storici documentati. I soggetti possono essere riesaminati in qualsiasi momento prima della randomizzazione se i risultati sono incongruenti con la storia clinica o ritenuti dallo sperimentatore confusi dal recente uso profilattico o terapeutico di C1 INH, OPPURE
   3. Risultati genetici documentati che confermano mutazioni note per HAE di tipo I o II.
3. - Il soggetto ha accesso e capacità di utilizzare il trattamento convenzionale per gli attacchi di HAE.
4. Il soggetto è disposto a interrompere l'assunzione di tutti i farmaci attualmente assunti per la profilassi dell'HAE e lo sperimentatore determina che ciò non esporrebbe il soggetto a un rischio indebito per la sicurezza.
5. L'ultima dose di androgeni attenuati del soggetto era almeno 28 giorni prima della prima dose di IMP.

6. Durante il periodo di rodaggio il soggetto soddisfa uno dei seguenti criteri:

   1. Due attacchi confermati dagli investigatori nel primo periodo di 4 settimane.
   2. Tre attacchi confermati dallo sperimentatore in ≤8 settimane.

7. I soggetti fertili ed eterosessuali devono rispettare i requisiti di contraccezione durante lo studio come segue:

   a) I soggetti di sesso femminile devono accettare di utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace dalla visita di screening fino alla fine della sperimentazione. Metodi contraccettivi altamente efficaci includono: i) Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione: orale/iniettabile/impiantabile (la contraccezione ormonale che contiene estrogeni, incluso l'etinilestradiolo, è esclusa per Esclusione 4).

   ii) Dispositivo intrauterino (IUD). iii) Sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS). iv) Occlusione tubarica bilaterale. v) Partner vasectomizzato (a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale della donna in età fertile e che il partner vasectomizzato abbia ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico).

   b) I soggetti di sesso maschile con una partner femminile in età fertile devono accettare di utilizzare il preservativo per l'intero periodo di trattamento E per i 90 giorni successivi alla dose finale del medicinale sperimentale (IMP). Le partner di sesso femminile sono incoraggiate a utilizzare la contraccezione come indicato nell'inclusione 7a) dalla visita di screening fino alla fine della sperimentazione. La contraccezione ormonale che contiene estrogeni incluso l'etinilestradiolo è accettabile per la partner femminile.

8. I soggetti non fertili o non sessualmente attivi, come definiti di seguito, non necessitano di contraccezione.

   1. Soggetti che si astengono da rapporti eterosessuali durante la sperimentazione se l'attendibilità dell'astinenza eterosessuale è stata valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica ed è lo stile di vita preferito e abituale del soggetto.
   2. Soggetti di sesso maschile chirurgicamente sterili (ad es. vasectomizzati con valutazione medica del successo chirurgico).
   3. Soggetti di sesso femminile chirurgicamente sterili (ad es. post isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube bilaterale) o post menopausa da almeno 12 mesi.
9. I soggetti devono essere in grado di deglutire le compresse di prova intere.
10. I soggetti valutati dall'investigatore devono essere in grado di ricevere e archiviare correttamente l'IMP ed essere in grado di leggere, comprendere e completare l'eDiary.
11. L'investigatore ritiene che il soggetto sia disposto e in grado di aderire a tutti i requisiti del protocollo.
12. Il soggetto fornisce il consenso informato firmato ed è disponibile e in grado di rispettare i requisiti e le procedure dello studio.

Criteri di esclusione

1. Qualsiasi diagnosi concomitante di un'altra forma di angioedema cronico, come deficit acquisito di inibitore C1, HAE con C1-INH normale (precedentemente noto come HAE di tipo III), angioedema idiopatico o angioedema associato a orticaria.
2. Una storia clinicamente significativa di scarsa risposta alla terapia con C1-INH o alla terapia con inibitori della callicreina plasmatica per la gestione dell'HAE, secondo l'opinione dello sperimentatore.
3. Uso di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) dopo la visita di screening o entro 7 giorni prima della randomizzazione.
4. Qualsiasi farmaco contenente estrogeni con assorbimento sistemico (come contraccettivi orali incluso etinilestradiolo o terapia ormonale sostitutiva) dopo la visita di screening o entro 7 giorni prima della randomizzazione.
5. Uso di farmaci con indice terapeutico ristretto metabolizzati da CYP3A4 o CYP2C9 o trasportati da OAT1, OCT2 e OATP1B1, a partire dallo screening, come determinato dallo sperimentatore.

6. Uso di potenti inibitori e induttori del CYP3A4 durante la partecipazione allo studio, a partire dalla visita di screening.

   Nota: questi farmaci includono ma non sono limitati a quanto segue:

   Inibitori: boceprevir, claritromicina, cobicistat, dasabuvir, denoprevir, elvitegravir, idelalisib, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir, nefazodone, nelfinavir ombitasvir, paritaprevir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, tipranavir, troleandomicina e voriconazolo .

   Induttori: apalutamide, carbamazepina, enzalutamide, mitotano, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni.

7. Funzione organica inadeguata, incluso ma non limitato a;

   1. Alanina aminotransferasi (ALT) > 2 volte il limite superiore della norma (ULN).
   2. Aspartato aminotransferasi (AST) > 2x ULN.
   3. Bilirubina diretta > 1,25x ULN.
   4. Rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,2.
   5. Compromissione epatica clinicamente significativa definita come Child-Pugh B o C.
   6. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <60 mL/min.
8. Qualsiasi comorbidità clinicamente significativa o disfunzione sistemica che, a giudizio dello sperimentatore, metterebbe a repentaglio la sicurezza del soggetto partecipando allo studio.
9. Storia di abuso di sostanze o dipendenza che interferirebbe con il completamento del processo, come determinato dall'investigatore.
10. Ipersensibilità nota a KVD824 o placebo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
11. Qualsiasi uso precedente di qualsiasi trattamento di terapia genica per l'HAE.
12. Partecipazione a qualsiasi sperimentazione clinica sperimentale interventistica, inclusa una sperimentazione sperimentale sul vaccino COVID-19, entro 4 settimane dall'ultima somministrazione del farmaco sperimentale prima dello screening.
13. Qualsiasi soggetto in stato di gravidanza o allattamento.