Ett försök för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av olika doser av KVD824 för profylaktisk behandling av HAE typ I eller II (KVD824-201)

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga försökspersoner 18 år och äldre.

2. Bekräftad diagnos av HAE typ I eller II när som helst i sjukdomshistorien:

   1. Dokumenterad klinisk historia som överensstämmer med HAE (subkutan eller mukosal, icke-pruritiska svullnadsepisoder utan åtföljande urtikaria) OCH ANTINGEN
   2. Diagnostiska testresultat erhållna före randomisering som bekräftar HAE Typ I eller II: C1-INH funktionsnivå <40 % av den normala nivån. Försökspersoner med funktionell C1-INH-nivå 40-50 % av den normala nivån kan registreras om de också har en C4-nivå under det normala intervallet. Testning kan erhållas från centrala eller lokala laboratorier eller erhållas från dokumenterade historiska testresultat. Försökspersoner kan testas när som helst innan randomiseringen om resultaten inte överensstämmer med den kliniska historien eller av utredaren anses vara förvirrade av nyligen förekommande profylaktisk eller terapeutisk användning av C1 INH, ELLER
   3. Dokumenterade genetiska resultat som bekräftar kända mutationer för HAE Typ I eller II.
3. Försökspersonen har tillgång till och möjlighet att använda konventionell behandling för HAE-attacker.
4. Försökspersonen är villig att upphöra med alla nuvarande mediciner som tas för HAE-profylax och utredaren fastställer att detta inte skulle utsätta patienten för någon otillbörlig säkerhetsrisk.
5. Patientens sista dos av försvagade androgener var minst 28 dagar före första dosen av IMP.

6. Under inkörningsperioden uppfyller ämnet ett av följande kriterier:

   1. Två utredare bekräftade attacker under den första 4-veckorsperioden.
   2. Tre utredare bekräftade attacker på ≤8 veckor.

7. Försökspersoner som är fertila och heterosexuellt aktiva måste följa kraven på preventivmedel under hela försöket enligt följande:

   a) Kvinnliga försökspersoner måste gå med på att använda minst en mycket effektiv preventivmetod från screeningbesöket till slutet av försöket. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar: i) Hormonella preventivmedel som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning: oral/injicerbar/implanterbar (hormonell preventivmedel som innehåller östrogen inklusive etinylestradiol är utesluten enligt undantag 4).

   ii) Intrauterin enhet (IUD). iii) Intrauterint hormonfrisättande system (IUS). iv) Bilateral tubal ocklusion. v) Vasektomerad partner (förutsatt att partnern är den enda sexuella partnern till den kvinnliga personen i fertil ålder och att den vasektomerade partnern har fått medicinsk bedömning av kirurgisk framgång).

   b) Manliga försökspersoner med en kvinnlig partner i fertil ålder måste gå med på att använda kondom under hela behandlingsperioden OCH i 90 dagar efter den sista dosen av prövningsläkemedlet (IMP). Kvinnliga partners uppmuntras att använda preventivmedel enligt beskrivningen i inkludering 7a) från screeningbesöket till slutet av försöket. Hormonell preventivmedel som innehåller östrogen inklusive etinylestradiol är acceptabelt för den kvinnliga partnern.

8. Försökspersoner som inte är fertila eller inte sexuellt aktiva, enligt definitionen nedan, behöver inte preventivmedel.

   1. Försökspersoner som avstår från heterosexuellt samlag under försöket om tillförlitligheten av den heterosexuella abstinensen har utvärderats i förhållande till den kliniska prövningens varaktighet och är den föredragna och vanliga livsstilen för försökspersonen.
   2. Manliga försökspersoner som är kirurgiskt sterila (t.ex. vasektomerad med medicinsk bedömning av kirurgisk framgång).
   3. Kvinnliga försökspersoner som är kirurgiskt sterila (t.ex. status post hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral tubal ligering) eller post menopausal i minst 12 månader.
9. Försökspersonerna måste kunna svälja testtabletter hela.
10. Ämnen som bedöms av utredaren måste kunna ta emot och lagra IMP på lämpligt sätt och kunna läsa, förstå och fylla i e-dagboken.
11. Utredaren anser att försökspersonen är villig och kan följa alla protokollkrav.
12. Subjektet ger undertecknat informerat samtycke och är villig och kapabel att följa testkrav och procedurer.

Exklusions kriterier

1. Varje samtidig diagnos av en annan form av kroniskt angioödem, såsom förvärvad C1-hämmarebrist, HAE med normal C1-INH (tidigare känd som HAE typ III), idiopatiskt angioödem eller angioödem i samband med urtikaria.
2. En kliniskt signifikant historia av dåligt svar på C1-INH-behandling eller plasmakallikreinhämmarebehandling för behandling av HAE, enligt utredaren.
3. Användning av angiotensinkonverterande enzym (ACE)-hämmare efter screeningbesöket eller inom 7 dagar före randomisering.
4. Alla östrogenhaltiga läkemedel med systemisk absorption (såsom orala preventivmedel inklusive etinylestradiol eller hormonell ersättningsterapi) efter screeningbesöket eller inom 7 dagar före randomisering.
5. Användning av läkemedel med smalt terapeutiskt index som metaboliseras av CYP3A4 eller CYP2C9 eller transporteras av OAT1, OCT2 och OATP1B1, med början vid screening, enligt utredarens bedömning.

6. Användning av starka CYP3A4-hämmare och inducerare under deltagande i prövningen, med början vid screeningbesöket.

   Obs: Dessa mediciner inkluderar men är inte begränsade till följande:

   Inhibitorer: boceprevir, klaritromycin, kobicistat, dasabuvir, denoprevir, elvitegravir, idelalisib, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir ombitasvir, paritaprevir, posakonazol, ritonali tethromycin, tiponavir, saquina, trodomlean, trodomynavir, trodomyra, trodomyra, tipa ikonazol.

   Inducerare: apalutamid, karbamazepin, enzalutamid, mitotan, fenytoin, rifampin, johannesört.

7. Otillräcklig organfunktion, inklusive men inte begränsat till;

   1. Alaninaminotransferas (ALT) > 2x övre normalgräns (ULN).
   2. Aspartataminotransferas (ASAT) > 2x ULN.
   3. Bilirubin direkt > 1,25x ULN.
   4. Internationellt normaliserat förhållande (INR) > 1,2.
   5. Kliniskt signifikant nedsatt leverfunktion definierat som Child-Pugh B eller C.
   6. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) <60 ml/min.
8. Varje kliniskt signifikant samsjuklighet eller systemisk dysfunktion som enligt utredaren skulle äventyra patientens säkerhet genom att delta i prövningen.
9. Historik av missbruk eller beroende som skulle störa slutförandet av rättegången, enligt utredarens beslut.
10. Känd överkänslighet mot KVD824 eller placebo eller mot något av hjälpämnena.
11. All tidigare användning av någon genterapibehandling för HAE.
12. Deltagande i någon interventionell klinisk prövning, inklusive en prövning av COVID-19-vaccin, inom 4 veckor efter den sista dosen av prövningsläkemedlet före screening.
13. Alla gravida eller ammande personer.