Próba oceny skuteczności i bezpieczeństwa różnych dawek KVD824 w leczeniu profilaktycznym HAE typu I lub II (KVD824-201)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni lub kobiety w wieku 18 lat i starsi.

2. Potwierdzone rozpoznanie HAE typu I lub II w dowolnym momencie w historii choroby:

   1. Udokumentowany wywiad kliniczny zgodny z HAE (obrzęk podskórny lub błony śluzowej, epizody obrzęku bez towarzyszącej pokrzywki) ORAZ
   2. Wyniki badań diagnostycznych uzyskane przed randomizacją potwierdzające HAE typu I lub II: poziom czynnościowy C1-INH <40% normy. Pacjenci z czynnościowym poziomem C1-INH 40-50% normalnego poziomu mogą zostać włączeni, jeśli mają również poziom C4 poniżej normalnego zakresu. Testy można uzyskać z centralnych lub lokalnych laboratoriów lub uzyskać z udokumentowanych historycznych wyników testów. Osoby badane mogą zostać poddane ponownemu badaniu w dowolnym momencie przed randomizacją, jeśli wyniki są niezgodne z historią kliniczną lub badacz uważa, że ​​zostały zakłócone przez niedawne profilaktyczne lub terapeutyczne zastosowanie C1 INH, LUB
   3. Udokumentowane wyniki genetyczne potwierdzające znane mutacje HAE typu I lub II.
3. Podmiot ma dostęp i możliwość stosowania konwencjonalnego leczenia napadów HAE.
4. Badany jest skłonny zaprzestać przyjmowania wszelkich obecnie przyjmowanych leków w ramach profilaktyki HAE, a Badacz stwierdza, że ​​nie naraziłoby to podmiotu na żadne nieuzasadnione ryzyko.
5. Ostatnia dawka atenuowanych androgenów podmiotu była co najmniej 28 dni przed pierwszą dawką IMP.

6. W okresie wstępnym podmiot spełnia jedno z następujących kryteriów:

   1. Dwa ataki potwierdzone przez Badacza w ciągu pierwszych 4 tygodni.
   2. Trzy ataki potwierdzone przez Badacza w ciągu ≤8 tygodni.

7. Osoby płodne i aktywne heteroseksualnie muszą przestrzegać następujących zasad antykoncepcji podczas całego badania:

   a) Kobiety muszą wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji od Wizyty przesiewowej do zakończenia badania. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą: i) Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji: doustna/wstrzykiwana/wszczepialna (antykoncepcja hormonalna zawierająca estrogen, w tym etynyloestradiol, jest wykluczona zgodnie z wyłączeniem 4).

   ii) Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD). iii) Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS). iv) Obustronna niedrożność jajowodów. v) Partner po wazektomii (pod warunkiem, że partner jest jedynym partnerem seksualnym kobiety w wieku rozrodczym i że partner po wazektomii przeszedł medyczną ocenę powodzenia operacji).

   b) Mężczyźni posiadający partnerkę w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatyw przez cały Okres leczenia ORAZ przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu leczniczego (IMP). Partnerki są zachęcane do stosowania antykoncepcji zgodnie z Załącznikiem 7a) od wizyty przesiewowej do końca badania. Antykoncepcja hormonalna zawierająca estrogen, w tym etynyloestradiol, jest dopuszczalna dla partnerki.

8. Pacjenci, którzy nie są płodni lub nie są aktywni seksualnie, zgodnie z poniższą definicją, nie wymagają antykoncepcji.

   1. Osoby, które powstrzymują się od współżycia heteroseksualnego w trakcie badania, jeśli wiarygodność abstynencji heteroseksualnej została oceniona w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego i jest preferowanym i zwyczajowym stylem życia osoby badanej.
   2. Mężczyźni, którzy są chirurgicznie sterylni (np. wazektomii z medyczną oceną powodzenia zabiegu).
   3. Kobiety, które są chirurgicznie bezpłodne (np. stan po histerektomii, obustronnym wycięciu jajników lub obustronnym podwiązaniu jajowodów) lub po menopauzie przez co najmniej 12 miesięcy.
9. Pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki próbne w całości.
10. Badani oceniani przez Badacza muszą być w stanie odpowiednio odbierać i przechowywać IMP oraz być w stanie czytać, rozumieć i wypełniać eDziennik.
11. Badacz uważa, że ​​podmiot chce i jest w stanie przestrzegać wszystkich wymagań protokołu.
12. Podmiot zapewnia podpisaną świadomą zgodę oraz jest chętny i zdolny do przestrzegania wymagań i procedur badania.

Kryteria wyłączenia

1. Każde współistniejące rozpoznanie innej postaci przewlekłego obrzęku naczynioruchowego, takiej jak nabyty niedobór inhibitora C1, HAE z prawidłowym C1-INH (wcześniej znany jako HAE typu III), idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy lub obrzęk naczynioruchowy związany z pokrzywką.
2. Klinicznie istotna historia słabej odpowiedzi na terapię C1-INH lub inhibitorem kalikreiny osoczowej w leczeniu HAE, w opinii badacza.
3. Stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) po wizycie przesiewowej lub w ciągu 7 dni przed randomizacją.
4. Wszelkie leki zawierające estrogen, które wchłaniają się ogólnoustrojowo (takie jak doustne środki antykoncepcyjne, w tym etynyloestradiol lub hormonalna terapia zastępcza) po wizycie przesiewowej lub w ciągu 7 dni przed randomizacją.
5. Stosowanie leków o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowanych przez CYP3A4 lub CYP2C9 lub transportowanych przez OAT1, OCT2 i OATP1B1, począwszy od badań przesiewowych, zgodnie z ustaleniami Badacza.

6. Stosowanie silnych inhibitorów i induktorów CYP3A4 podczas udziału w badaniu, począwszy od wizyty przesiewowej.

   Uwaga: Leki te obejmują między innymi:

   Inhibitory: boceprewir, klarytromycyna, kobicystat, dazabuwir, denoprewir, elwitegrawir, idelalizyb, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir, nefazodon, nelfinawir ombitaswir, parytaprewir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, typranawir, troleandomycyna i worykonazol.

   Induktory: apalutamid, karbamazepina, enzalutamid, mitotan, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca.

7. Niewłaściwa funkcja narządów, w tym między innymi;

   1. Aminotransferaza alaninowa (ALT) > 2x górna granica normy (GGN).
   2. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) > 2x GGN.
   3. Bilirubina bezpośrednia > 1,25x GGN.
   4. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) > 1,2.
   5. Klinicznie istotne zaburzenia czynności wątroby określone jako B lub C w skali Childa-Pugha.
   6. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) <60 ml/min.
8. Każda istotna klinicznie choroba współistniejąca lub dysfunkcja ogólnoustrojowa, która w opinii Badacza mogłaby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika biorącego udział w badaniu.
9. Historia nadużywania lub uzależnienia od substancji, która mogłaby przeszkodzić w zakończeniu badania, zgodnie z ustaleniami Badacza.
10. Znana nadwrażliwość na KVD824 lub placebo lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
11. Jakiekolwiek wcześniejsze zastosowanie jakiejkolwiek terapii genowej w przypadku HAE.
12. Udział w jakimkolwiek interwencyjnym badaniu klinicznym, w tym w badaniu szczepionki przeciwko COVID-19, w ciągu 4 tygodni od ostatniej dawki badanego leku przed badaniem przesiewowym.
13. Każda kobieta w ciąży lub karmiąca piersią.