Methadon til reduktion af kronisk opioidbrug efter større rygradskirurgi: MEND-pilotundersøgelsens gennemførlighedsstudie (MEND)

Centers for Disease Control and Prevention rapporterer en næsten 10-dobling af antallet af dødsfald på grund af alle typer stofoverdosis over de sidste 20 år, herunder 82.000 dødsfald, der indtraf alene i 2022. Receptpligtige opioid-lægemidler bidrager til dødsfald ved stofoverdosis. Faktisk døde næsten 294.000 mennesker i USA af en stofoverdosis, der involverede receptpligtige opioid-lægemidler mellem 1999 og 2022 - en 4-dobling i dødsfald på grund af overdosis af receptpligtige lægemidler. Kirurgi er ofte den første eksponering for opioid-lægemidler for mange patienter. Stærke smerter efter kirurgi kræver potente opioid-lægemidler, som kontrollerer smerter, men indebærer risiko for langvarig opioidafhængighed. Langvarig opioidbrug og misbrug kan føre til opioidafhængighed, overdosis og endda død.

Patienter, der gennemgår rygradskirurgi, oplever svære postoperative rygssmerter umiddelbart efter operationen, som kræver behandling med potente opioid-lægemidler. Svære smerter i de første 1 til 3 dage efter operationen udvikler sig ofte til kroniske rygssmerter, hvilket øger risikoen for langvarigt brug og misbrug af receptpligtige opioid-lægemidler. Vigtigst er, at sammenlignet med alle andre kirurgiske indgreb, er ryg- og rygradskirurgi forbundet med den højeste risiko for langvarigt brug og misbrug af receptpligtige opioid-lægemidler. Kroniske rygssmerter kræver opioidbrug hos cirka 50% af patienterne tre måneder efter operationen, 40% efter seks måneder, 30% efter et år og 17% efter to år. Der er også en økonomisk byrde. Over de sidste 10 år steg de årlige udgifter til receptpligtige opioid-lægemidler til smerter efter rygradsrelateret kirurgi med 660% fra 246 millioner dollars i 1997 til 1,9 milliarder dollars i 2006. Månedlige direkte og indirekte omkostninger forbundet med behandlingen af postoperative vedvarende og kroniske rygssmerter udgjorde i gennemsnit 3.455 USD pr. patient. Disse data indikerer, at der er behov for nye tilgange, der giver effektiv, langvarig og sikker behandling af postoperative smerter efter kompleks rygradskirurgi, samtidig med at risikoen for vedvarende og kroniske postoperative smerter og langvarigt opioidbrug reduceres, og omkostningerne nedsættes.

Flere randomiserede kliniske forsøg hos patienter, der gennemgår forskellige kirurgiske indgreb, har vist, at intraoperativ metadon signifikant reducerer behovet for postoperative smertestillende midler i den umiddelbare postoperative periode sammenlignet med korttidsvirkende opioider. Metadon er et unikt langtidsvirkende opioid-lægemiddel, der viser hurtig virkning og langvarig virkningsvarighed med en halveringstid på 24-36 timer og smertelettelse, der varer 8-12 timer. Ligesom andre opioider aktiverer metadon mu-opioid-receptoren, men det har også yderligere virkninger på hjernen, såsom blokering af NMDA-receptorer og reduktion af genoptagelse af serotonin og norepinefrin. Disse handlinger kan hjælpe med at forbedre bedring ved at reducere smertefølsomhed, forebygge tolerance over for medicinen med euforiske virkninger, forebygge opioid-induceret hyperalgesi og opioidtolerance. En undersøgelse studerede metadons indvirkning på vedvarende og kroniske postoperative smerter i et lille randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) med 66 patienter. Deltagerne blev randomiseret til at modtage enten en enkelt intraoperativ intravenøs dosis metadon (0,2 mg/kg) eller intravenøs hydromorfon (2 mg). Metadon reducerede ikke kun forekomsten af postoperative smerter i undersøgelsesgruppen, men også andelen af patienter, der krævede opioid-smertestillende midler efter tre måneder (10 versus 41%), hvilket antyder en beskyttende effekt mod langvarigt opioidforbrug. Pilotdata fra en anden undersøgelse, der brugte præoperativ oral metadon hos patienter, der gennemgik hjertekirurgi, viste reduktion i postoperative morfinforbrug i de første 24 timer. Hvis akutte postoperative smerter reduceres, kan udviklingen af kroniske smerter også mindskes, ligesom behovet for langvarig opioidterapi, afhængighed og misbrug.

Selvom metadon giver effektiv smertelindring ved større kirurgi, er en grundig sikkerhedsvurdering af perioperativ intravenøs metadon nødvendig. En stor retrospektiv undersøgelse af 1.478 patienter efter større rygradsfusionskirurgi, der modtog IV metadon (0,13 mg/kg) sammen med andre smertestillende midler, inklusive lidocain, ketamin og hydromorfon, noterede respirationsdepression hos en tredjedel af patienterne og hypoxi hos næsten 80%. Andre bekymringer inkluderer en næsten 60% forekomst af elektrokardiografisk QTc-forlængelse og 1,1% oplevede postoperativt myokardieinfarkt (MI). Der er imidlertid begrænsede data om virkningen af en enkelt perioperativ dosis metadon på QTc-forlængelse. Yderligere potentielle komplikationer som respirationsdepression kræver yderligere undersøgelse.

Hvis det vises sikkert og effektivt, kunne postoperativ smertebehandling med metadon tilbyde en enkel, praktisk strategi for at forbedre langtidsresultaterne i denne højrisikobefolkning, der gennemgår rygradskirurgi. Denne undersøgelse vil vurdere sikkerheden og effektiviteten af postoperativ metadonbehandling hos patienter, der gennemgår rygradskirurgi, og metadons opioidbesparende effekter 3 måneder efter operationen.