Klinisk evaluering af et point of care-assay (POC) til at identificere fænotyper i akut respiratorisk distress-syndrom (PHIND)

Akut respiratorisk distress syndrom (ARDS) er en betændelsestilstand, der resulterer i alvorlig respirationssvigt og behov for mekanisk ventilation. Det er et syndrom med betydelig global byrde og tegner sig for cirka 24 % af de mekanisk ventilerede patienter på intensivafdelinger. Det anslås at tegne sig for cirka 75.000 dødsfald årligt alene i USA.

På trods af årtiers forskning forbliver dødeligheden på grund af ARDS høj på 35-46 %, med stigende dødelighed hos patienter med mere alvorlig lungeskade. ARDS-overlevere har betydelig langvarig komorbiditet med nedsat livskvalitet selv 5 år efter sygdomsophør. Forskellige farmakologiske midler såsom β2-agonister, statiner, keratinocytvækstfaktor og aspirin er blevet undersøgt som potentielle terapier til forebyggelse eller behandling af ARDS, men til dato er der ingen effektiv farmakologisk terapi for ARDS, og den nuværende behandlingsstrategi er stort set understøttende.

En årsag til manglen på specifik farmakologisk terapi er sandsynligvis på grund af den kliniske og biologiske heterogenitet. Det er vigtigt hurtigt at identificere patienter med specifikke terapiresponsive egenskaber for at forbedre vores chance for at identificere en specifik terapi.

Begrundelse for undersøgelsen

ARDS-fænotyper har forskellige resultater og respons på terapi.

Den kliniske og biologiske heterogenitet i ARDS gør det vigtigt at identificere homogene fænotyper, når man undersøger potentielle terapier.

En retrospektiv analyse af det kliniske og biologiske datasæt indsamlet som en del af to store multicenterstudier (ARMA og ALVEOLI) ved brug af latent klasseanalyse har identificeret mindst to ARDS-fænotyper. Desuden kunne disse to fænotyper differentieres ved hjælp af et sparsomt datasæt, herunder tilstedeværelsen af ​​shock, metabolisk acidose og en højere inflammatorisk status (IL-6 og sTNFr1). Den hyperinflammatoriske fænotype viste signifikant dårligere resultater sammenlignet med den hypoinflammatoriske fænotype med højere dødelighed og færre ventilatorfrie og organsvigtfrie dage. I ALVEOLI-undersøgelsen, hvor lav PEEP blev sammenlignet med høj PEEP-strategi, viste de to fænotyper en differentiel respons på PEEP, hvilket tyder på potentialet for at bruge denne fænotypiske klassifikation til at identificere et terapiresponsivt træk.

Derudover blev tilstedeværelsen af ​​en hyper- og hypoinflammatorisk fænotype bekræftet i en sekundær analyse af HARP-2-studiet, et multicenterstudie, der undersøgte simvastatins potentiale som en anti-inflammatorisk behandling for ARDS. Den hyperinflammatoriske fænotype havde en højere 28-dages dødelighed, færre ventilatorfrie dage og organsvigtfrie dage. Overlevelsen af ​​patienter klassificeret som hyperinflammatoriske og randomiseret til simvastatin blev forbedret.

Implementering af en præcisionsmedicinsk tilgang til at identificere patienter med et terapiresponsegenskab er afgørende for at identificere specifikke terapier til forebyggelse eller behandling af ARDS. Udvikling af et Point of Care (POC) assay for IL-6 og sTNFr1 til prospektiv bekræftelse af de inflammatoriske fænotyper ved hjælp af det sparsommelige datasæt hos patienter med ARDS vil understøtte en præcisionsmedicinsk tilgang til denne tilstand.

En POC-analyse vil understøtte præcisionsmedicin til ARDS

Undersøgelser, der ikke viser nogen fordel ved en intervention, kunne forekomme som et resultat af en række forskellige årsager, herunder a) interventionen var ineffektiv, b) undersøgelsens design var dårlig eller c) patientens heterogenitet. Reduktion af patientens heterogenitet for at identificere patienter med almindelige biologiske processer vil muliggøre udvælgelse af patienter med en højere sandsynlighed for terapirespons i kliniske undersøgelser. Identifikationen og iværksættelsen af ​​terapi for kritisk syge patienter med ARDS skal ske hurtigt i lyset af sygdommens art, og udviklingen af ​​et nøjagtigt POC-assay vil sandsynligvis være en væsentlig komponent i opdagelsen af ​​effektive terapier.