En enkelt-center prospektiv naturhistorisk undersøgelse af RYR1-relaterede lidelser

Studiebeskrivelse:

Denne prospektive naturhistoriske undersøgelse søger at karakterisere de kliniske manifestationer og forløbet af Ryanodine Receptor 1-relaterede lidelser (RYR1-RD). RYR1-RD omfatter en bred vifte af sjældne medfødte og voksendebuterende neuromuskulære fænotyper, som typisk er langsomt progressive. Undersøgelsen er observationel og omfatter en primær dataindsamlingsfase (1-3 år) og udvidet opfølgningsfase (4-5 år). I hver fase vil der være et besøg om året. Undersøgelsen vil øge den grundlæggende viden om RYR1-RD og understøtte klarhed til kliniske forsøg.

Objektiv

Primært mål:

Karakteriser fænotype og sygdomsforløb over en treårig periode

Sekundære mål:

Karakteriser fænotype og sygdomsforløb over en længere (2-årig) periode (i alt 5 år)

Udforskende mål:

1. Undersøg potentielle biomarkører for sygdomsstatus og progression
2. Udforsk tærskler for klinisk meningsfuldhed for forskningsvurderinger

3. Udtræk almindelige dataelementer fra eksisterende lægejournaler (bevis fra den virkelige verden)

   Slutpunkter:

   Primære endepunkter:

   Skift fra baseline til år 3 i:

   Motorisk funktion og ydeevne

   • Motor Function Measure (MFM) underdomæner (procent af maksimal score)
   • Seks minutters gangtest (meter tilbagelagt med forventet procent)
   • Tidsindstillede funktionstests (gå op ad fire trapper, gå ned ad fire trapper, liggende på ryggen) (sekunder)
   • Greb og klemstyrke (kg og procent forudsagt)
   • Accelerometri (bærbar sensor)
   • Kvantitativ muskelvurdering
   • Brooke og Vignos vurdering

   Lungefunktion

   • Tvungen vital kapacitet (procent referencenorm)
   • Forceret udåndingsvolumen efter 1 sekund (procent referencenorm)
   • Langsom vitalkapacitet (liter)
   • Maksimal frivillig ventilation (liter)
   • Maksimalt inspiratorisk tryk (MIP)
   • Maksimalt udåndingstryk (MEP)

   Patientrapporterede resultater

   - PROMIS-57 Profil v2.1 (underskala og overordnede t-scores); voksne - depression, angst, fysisk funktion, smerteinterferens, træthed, søvn

   forstyrrelse og tilfredshed med deltagelse i sociale roller

   • PROMIS Ped-25 Profil v2.0 (underskala og overordnede t-scores); 8 - 17 år
   • PROMIS Parent Proxy CAT v2.0 - Træthed, fysiske stressoplevelser, positiv affekt og velvære, psykologiske stressoplevelser, angst/frygt, fysisk funktion, smerte; 5-7 år
   • NeuroQoL Funktion af øvre og nedre ekstremiteter
   • Fysisk aktivitetsspørgeskema for børn (PAQ-C); 8 - 13 år
   • Fysisk aktivitetsspørgeskema for unge (PAQ-A); 14 - 17 år
   • Internationalt spørgeskema til fysisk aktivitet (IPAQ); voksne
   • Falls spørgeskema; voksne

   Oftalmologi

   • Marginal refleksafstand (Ptosis)
   • Kikkert horisontalt synsfelttest
   • Optisk kohærenstomografi
   • Goldmann Perimetri grader: lateral rectus, superior rectus, inferior oblique, medial rectus, superior oblique, inferior rectus

   Medicinsk datagennemgang

   • Demografi
   • Udviklingshistorie
   • Medicinsk historie
   • Sociale determinanter for sundhed (miljøforhold såsom økonomisk stabilitet, sundhedspleje og uddannelsesadgang og kvalitet,

   kvarter og bebygget miljø, og social og samfundsmæssig kontekst.

   • Fuld fysisk undersøgelse
   • Gennemgang af genetisk diagnostisk rapport/resultater
   • Tidligere lægejournaler

   Uønskede og sygdomsrelaterede hændelser

   Seriøs (21CFR312.32) uønskede hændelser:

   • Narrativ beskrivelse (kliniker)
   • Kausalitetsvurdering (relateret eller ikke relateret til sygdom)
   • CTCAE systemorganklasse
   • CTCAE-term på lavere niveau

   Udforskende endepunkter:

   Biomarkører

   Herunder, men ikke begrænset til:

   • Plasma NAD plus, NADH
   • Plasma GSH, GSSG
   • Plasma cytokiner
   • Serum kreatin phosphokinase
   • Urin og plasma 15-F2t isoprostan
   • Urin 8OHdG
   • Nær infrarød spektroskopi (iltning af muskelvæv)
   • Dixon MR af underekstremiteten
   • Valgfri hudpunchbiopsi (fibroblastkultur)
   • Muskel ultralyd
   • Elektrisk impedans myografi (EIM)...