Mirabegron und braunes Fettgewebe (Mirab)

Adipositas und Typ-2-Diabetes (T2D) sind weltweit aufkommende Probleme. Insbesondere Personen aus Südasien (die 20 % der Weltbevölkerung ausmachen) haben ein erhöhtes Risiko für Fettleibigkeit und verwandte Erkrankungen. Sie haben ein höheres Risiko für die Entwicklung von T2D im Vergleich zu weißen Kaukasiern und entwickeln T2D in einem jüngeren Alter und mit einem niedrigeren BMI. Die zugrunde liegenden Mechanismen, die diese ethnischen Unterschiede erklären könnten, sind noch nicht geklärt oder verstanden worden. Infolgedessen sind die Behandlungsmöglichkeiten begrenzt und unfokussiert, und es werden neue spezifische Strategien benötigt.

Braunes Fettgewebe (BAT) wurde kürzlich als wichtiger Akteur im Energiestoffwechsel des Menschen entdeckt. In einem als Thermogenese bekannten Prozess nimmt BAT Fettsäuren (FA) und Glukose aus dem Kreislauf auf und verbrennt anschließend FA und Glukose zu Wärme, wodurch der Energieverbrauch erhöht und der Glukose- und FA-Stoffwechsel verbessert werden. Unter Verwendung von 18F-Fluordesoxyglukose (18F-FDG) (Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie) PET-CT-Scan-Analysen haben Forscher kürzlich gezeigt, dass Südasiaten weniger braunes Fettgewebe (BAT) haben als weiße Kaukasier. Dies könnte darauf hindeuten, dass sie einen niedrigeren Energiestoffwechsel haben, was ihrer erhöhten Prädisposition für Fettleibigkeit und der Entwicklung von T2D zugrunde liegen könnte.

Es wurde gezeigt, dass die Aktivierung von BAT, zum Beispiel durch Kälteeinwirkung, positive metabolische Wirkungen beim Menschen hat. Die Kälteakklimatisierung kann das BAT-Volumen, die zitterfreie Thermogenese, die Glukoseaufnahme durch BAT erhöhen sowie die Fettmasse bei gesunden jungen Männern verringern. Daher wird die Aktivierung von BAT als neues therapeutisches Ziel bei der Behandlung von Adipositas und T2D angesehen. Da Kälteexposition nicht die am meisten gewünschte therapeutische Strategie für Menschen ist, konzentriert sich die aktuelle präklinische Forschung auf die pharmakologische Aktivierung von BAT.

β3-Rezeptoragonisten können verwendet werden, um die sympathische Innervation von BAT nachzuahmen. Unsere jüngsten Studien mit Mäusen mit einem menschenähnlichen Lipoproteinprofil zeigten, dass die Behandlung mit einem β3-Rezeptoragonisten die Fettmasse verringerte, die Dyslipidämie verbesserte, die Insulinsensitivität erhöhte und sogar die Entwicklung von Atherosklerose abschwächte. Ebenso wurde kürzlich gezeigt, dass der neuartige β3-Rezeptor-Agonist (Mirabegron) BAT bei gesunden jungen Männern genauso effektiv aktiviert wie eine Kälteexposition. Daher wäre der ß3-Rezeptor-Agonismus eine vielversprechende Behandlungsoption, um BAT zu aktivieren und den Energieverbrauch zu erhöhen, insbesondere für Südasiaten.

Derzeit ist die häufigste Methode zur Visualisierung von BAT beim Menschen der 18F-FDG-PET-CT-Scan. Diese Methode ist jedoch sowohl teuer als auch invasiv, da sie ionisierende Strahlung verwendet. Vor kurzem hat sich die MRT, die keine Strahlenbelastung hat, als neuartige Methode zur Visualisierung von BAT beim Menschen herausgestellt. Die Aktivierung von BAT führt zur Verbrennung intrazellulärer Lipidspeicher, was schließlich zu einem niedrigeren Gehalt an Triglyceriden (TG) führt. MRI kann den TG-Gehalt von Gewebe messen, und unter Verwendung der MRI-Technologie kann die Aktivierung von BAT durch die relative Verringerung des TG-Gehalts von BAT quantifiziert werden. Die Verwendung von MRT zur Visualisierung und Quantifizierung der BVT-Aktivität ist eine sichere, kostengünstige und innovative Alternative zur PET-CT, die das Potenzial hat, in naher Zukunft zu einem neuen Goldstandard zu werden.

Um zu untersuchen, ob der β3-Rezeptor-Agonismus ein therapeutisches Potenzial zur Verbesserung des metabolischen Phänotyps von Südasiaten hat, werden die Forscher eine randomisierte Crossover-Studie durchführen, in der 20 gesunde junge Männer im Alter von 18 bis 30 Jahren mit einem schlanken Körpertyp (BMI

Diese Studie wird untersuchen, ob der β3-Rezeptor-Agonismus ein therapeutisches Potenzial hat, um den metabolischen Phänotyp von Südasiaten zu verbessern. Die Auswirkungen eines β3-Rezeptoragonisten auf die BAT-Aktivität bei Südasiaten wurden noch nie zuvor untersucht. Die Aufklärung der Auswirkungen dieses β3-Rezeptor-Agonisten auf die BAT-Aktivität bei Südasiaten könnte erhebliche klinische Auswirkungen haben, da dies zur Entdeckung einer potenziellen neuen Behandlungsstrategie zur Bekämpfung von Fettleibigkeit und T2D in dieser besonders gefährdeten Bevölkerungsgruppe führen könnte.