Mirabegron en bruin vetweefsel (Mirab)
Het effect van Mirabegron op bruin vetweefsel bij gezonde jonge blanke blanke en Zuid-Aziatische mannen
Obesitas en diabetes type 2 (T2D) zijn wereldwijd opkomende problemen. Met name Zuid-Aziatische individuen (die 20% van de wereldbevolking vertegenwoordigen) hebben een verhoogd risico op obesitas en aanverwante aandoeningen. Ze lopen een hoger risico op de ontwikkeling van T2D in vergelijking met blanke blanken en ontwikkelen T2D op jongere leeftijd en met een lagere BMI. De onderliggende mechanismen die deze etnische verschillen zouden kunnen verklaren, zijn nog niet opgehelderd of begrepen. Bijgevolg zijn de behandelingsopties beperkt en ongericht en zijn er nieuwe specifieke strategieën nodig.
Bruin vetweefsel (BAT) is onlangs ontdekt als een belangrijke speler in het energiemetabolisme bij de mens. In een proces dat bekend staat als thermogenese, neemt BAT vetzuren (FA) en glucose op uit de bloedsomloop en verbrandt vervolgens FA en glucose tot warmte, waardoor het energieverbruik toeneemt en het glucose- en FA-metabolisme verbetert. Met behulp van 18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) (positronemissietomografie/computertomografie) hebben onderzoekers van PET-CT-scananalyse onlangs aangetoond dat Zuid-Aziatische individuen minder bruin vetweefsel (BAT) hebben dan blanke blanken. Dit zou kunnen suggereren dat ze een lager energiemetabolisme hebben, wat ten grondslag zou kunnen liggen aan hun verhoogde aanleg voor obesitas en de ontwikkeling van T2D.
Activering van BAT, bijvoorbeeld door blootstelling aan kou, bleek gunstige metabolische effecten te hebben bij de mens. Koude acclimatisatie kan het BAT-volume, niet-rillende thermogenese, glucoseopname door BAT verhogen en de vetmassa bij gezonde jonge mannen verminderen. Daarom wordt activering van BAT beschouwd als een nieuw therapeutisch doelwit bij de behandeling van obesitas en T2D. Aangezien blootstelling aan kou niet de meest gewenste therapeutische strategie is voor mensen, richt het huidige preklinische onderzoek zich op farmacologische activatie van BAT.
β3-receptoragonisten kunnen worden gebruikt om sympathische innervatie van BAT na te bootsen. Onze recente studies met muizen met een mensachtig lipoproteïneprofiel toonden aan dat behandeling met een β3-receptoragonist de vetmassa verminderde, dyslipidemie verbeterde, de insulinegevoeligheid verhoogde en zelfs de ontwikkeling van atherosclerose verzwakte. Evenzo is onlangs aangetoond dat de nieuwe β3-receptoragonist (Mirabegron) BAT bij gezonde jonge mannen even effectief activeert als blootstelling aan koude. Daarom zou ß3-receptoragonisme een veelbelovende behandelingsoptie zijn om BAT te activeren en het energieverbruik te verhogen, vooral voor Zuid-Aziaten.
Momenteel is de meest gebruikelijke manier om BBT bij mensen te visualiseren, door middel van 18F-FDG PET-CT-scan. Deze methode is echter zowel duur als invasief, omdat er gebruik wordt gemaakt van ioniserende straling. Onlangs is MRI, die geen stralingsbelasting heeft, naar voren gekomen als een nieuwe methode om BBT bij mensen te visualiseren. Activering van BAT resulteert in verbranding van intracellulaire lipidenvoorraden, wat uiteindelijk leidt tot een lager triglyceridengehalte (TG). MRI kan het TG-gehalte van weefsel meten en met behulp van MRI-technologie kan de activering van BAT worden gekwantificeerd door de relatieve vermindering van het TG-gehalte van BAT. Het gebruik van MRI om BAT-activiteit te visualiseren en te kwantificeren is een veilig, kosteneffectief en innovatief alternatief voor PET-CT, dat in de nabije toekomst de nieuwe gouden standaard kan worden.
Om te onderzoeken of β3-receptoragonisme therapeutisch potentieel heeft om het metabolische fenotype van Zuid-Aziaten te verbeteren, zullen onderzoekers een gerandomiseerde cross-over studie uitvoeren waarin 20 gezonde jonge mannen van 18-30 jaar met een mager lichaamstype (BMI)
Deze studie zal onderzoeken of β3-receptoragonisme therapeutisch potentieel heeft om het metabole fenotype van Zuid-Aziaten te verbeteren. De effecten van een β3-receptoragonist op de BAT-activiteit bij Zuid-Aziaten zijn nog nooit eerder onderzocht. Het ophelderen van de effecten van deze β3-receptoragonist op de BAT-activiteit in Zuid-Aziaten kan grote klinische implicaties hebben, aangezien het zou kunnen resulteren in de ontdekking van een potentiële nieuwe behandelingsstrategie om obesitas en T2D te bestrijden in deze bijzonder kwetsbare populatie.
Studie Overzicht
Toestand
Toestand
Conditie
Conditie
Interventie / Behandeling
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
In de huidige studie zal het effect van één enkele dosis Mirabegron (200 mg) versus placebo en blootstelling aan koude worden bestudeerd bij gezonde jonge (18-30 jaar) Nederlandse Zuid-Aziatische (n=10) en Nederlandse blanke (n=10 ) Heren.
Alle proefpersonen worden gescreend. Als de proefpersoon aan alle inclusiecriteria voldoet, bereid is deel te nemen aan het onderzoek en de geïnformeerde toestemming heeft ondertekend, wordt hij opgenomen. Alle proefpersonen wordt gevraagd om voor aanvang van het hele onderzoek geen wijzigingen aan te brengen in hun gebruikelijke voeding en fysieke activiteiten.
Bij de screening wordt een grondige anamnese en lichamelijk onderzoek uitgevoerd. Onderwerpen zullen worden onderzocht terwijl ze nuchter zijn. Er worden antropometrische metingen uitgevoerd, een BIA-meting voor bepaling van het lichaamsvetpercentage en er wordt basaal bloed afgenomen door middel van een aderpunctie. Basale bloedmetingen omvatten nier-, lever-, schildklier-, hemoglobulin-, natrium-, kalium-, ureum- en lipideparameters evenals glucoseconcentraties.
Als proefpersonen in aanmerking komen om deel te nemen, voltooien ze eerst Studiedag 1, waarop we BAT-activiteit en -volume voor en na blootstelling aan kou zullen meten. De proefpersoon ondergaat een baseline oxycon- en finapres-meting om REE en bloeddruk en hartslag te bepalen (30 min). Hierna wordt een baseline MRI-scan gemaakt gevolgd door een geïndividualiseerd afkoelprotocol zodat de maximale niet-rillende thermogenese wordt bereikt. Tijdens de koude blootstelling wordt de huidtemperatuur gemeten via 'iButtons'. Eén iButton wordt onder de oksel geplaatst ter benadering van de 'kerntemperatuur'. Wanneer de rillingstemperatuur is bereikt, start de stabiele koelperiode (t=0). Na 30 minuten stabiele blootstelling aan kou (t=30) worden REE en bloeddruk en hartslag een tweede keer geanalyseerd met behulp van een afzuigsysteem en de finapres. Daarna (t=60) wordt de BAT-activiteit en het volume gemeten met een tweede MRI-scan. Bovendien zal tijdens de koelprocedure elke 15 minuten een veneus bloedmonster worden genomen om dynamische veranderingen in plasmalipiden te volgen. Daarnaast zullen plasmaconcentraties van catecholamine worden bepaald. Als er geen verhoogde BAT-activiteit is na koude stimulatie, wordt de proefpersoon uitgesloten van verdere deelname aan het onderzoek. Als er detecteerbare BAT-activiteit is op studiedag 1, zullen proefpersonen deelnemen aan studiedagen 2 en 3 en zullen ze gerandomiseerd worden om eerst Mirabegron of placebo te krijgen om vertekening te minimaliseren.
Op studiedag 2 worden de eerste baseline oxycon- en finapres-metingen uitgevoerd om REE en bloeddruk en hartslag te bepalen (30 min). Daarna krijgt de proefpersoon een enkele dosis van 200 mg Mirabegron (vier tabletten van 50 mg) (of placebo) (t=0). Opnieuw wordt de huidtemperatuur gemeten via 'iButtons'. Er wordt één iButton onder de oksel geplaatst ter benadering van de 'kerntemperatuur'. Na 1, 2 en 3 uur (t=60, t=120 en t=180) wordt REE geanalyseerd met behulp van een afzuigkapsysteem en worden bloeddruk en hartslag gemeten met de finapres. Daarna, 3,5 uur na toediening van de verbinding (t=210), zullen de BAT-activiteit en -volume worden bepaald met behulp van een MRI-scan. Bovendien zal elke 15 minuten een veneus bloedmonster worden afgenomen om veranderingen in plasmalipiden te controleren. Daarnaast zullen de plasmaconcentraties van catecholamine worden bepaald. Studiedag 3 is precies hetzelfde als studiedag 2, behalve dat de proefpersoon deze keer de andere verbinding krijgt (200 mg Mirabegron of placebo).
Alle studiedagen vinden plaats in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). Tussen studiedag 2 en 3 wordt een wash-outperiode van 13 dagen aangehouden om ervoor te zorgen dat het medicijn bij het volgende onderzoek uit het lichaam is.
Studietype
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Inschrijving
Fase
Fase
- Fase 4
Contacten en locaties
Studiecontact
Studiecontact
- Naam: Ingrid Jazet, MD
- Telefoonnummer: +31 75262997
- E-mail: i.m.jazet@lumc.nl
Studie Locaties
-
-
Zuid-Holland
-
Leiden, Zuid-Holland, Nederland, 2333 ZA
- Werving
- Leiden University Medical Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Mannelijke vrijwilligers. 10 blanke Kaukasiërs, geboren in Nederland. 10 Zuid-Aziaten, woonachtig in Nederland.
- Leeftijd: 18-30 jaar
- BMI ≤ 25 kg/m2
Uitsluitingscriteria:
- BMI > 25 kg/m2
- Recent overmatig gewichtsverlies of lichaamsbeweging
- Alcohol- en/of drugsmisbruik
- Roken
- Elke significante chronische ziekte, inclusief diabetes
- Nier-, lever- of endocriene ziekte
- Hartziekte of aritmieën
- Schildklierziekte of schildkliermedicatie
- Hypertensie
- Gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het glucose- en/of vetmetabolisme of de BAT-activiteit beïnvloeden (bijv. bètablokkers of calciumantagonisten)
- Gebruik van geneesmiddelen die de hartfunctie beïnvloeden of de QT-tijd beïnvloeden
- Gebruik van MAO-remmer
- Gebruik van systemische corticosteroïden in de afgelopen zes weken
- Recente deelname aan andere onderzoeksprojecten (in de afgelopen 3 maanden), deelname aan 2 of meer projecten in één jaar
- Contra-indicaties voor het ondergaan van een MRI-scan:
- Aanwezigheid van niet-MR-veilige metalen implantaten of voorwerpen in het lichaam.
- Pacemaker, neurostimulator, hydrocephaluspomp, medicijnpomp, niet-verwijderbaar gehoorapparaat, grote recente tatoeages.
- Claustrofobie
- Tinnitus of hyperacusis
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Crossover-opdracht
- Masker: Dubbele
Aantal wapens
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / ArmDeelnemersgroep / Arm |
Interventie / BehandelingInterventie / Behandeling |
|---|---|
|
Ander: Milde koeling op korte termijn
Proefpersonen ondergaan een mild koelprotocol voor de korte termijn, bestaande uit een gepersonaliseerde waterkoelingsmethode gedurende ongeveer 2 uur.
|
|
|
Actieve vergelijker: Mirabegron
De proefpersonen krijgen één dosering van 200 mg Mirabegron (Astellas Pharma).
|
Andere namen:
|
|
Placebo-vergelijker: Placebo
Proefpersonen krijgen één dosering Placebo, die is verpakt en geëtiketteerd om de actieve verbinding te vormen.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Het effect van behandeling met Mirabegron op BAT-activiteit gemeten met MRI bij Zuid-Aziaten in vergelijking met blanke blanken.
Tijdsspanne: Tot 1 jaar
|
De activiteit van bruin vetweefsel wordt gemeten door middel van MRI
|
Tot 1 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Effect van Mirabegron-behandeling op REE tussen Zuid-Aziatische en blanke blanke individuen.
Tijdsspanne: Tot 1 jaar
|
Indirecte calorimetrie zal worden uitgevoerd om het energieverbruik in rust te beoordelen
|
Tot 1 jaar
|
|
Blootstelling aan milde kou en Mirabegron op plasma-lipoproteïneprofielen
Tijdsspanne: Tot 1 jaar
|
Gebruik NMR om lipoproteïnen te analyseren in veneuze bloedmonsters die zijn genomen tijdens het koelprotocol
|
Tot 1 jaar
|
|
Mirabegron-behandeling op plasmalipideniveaus tussen Zuid-Aziatische en blanke blanke individuen.
Tijdsspanne: Tot 1 jaar
|
Gebruik enzymatische assays om de lipideniveaus in plasma te bepalen
|
Tot 1 jaar
|
|
Het effect van Mirabegron-behandeling op sympathische output bij Zuid-Aziatische en blanke blanke individuen.
Tijdsspanne: Tot 1 jaar
|
Meet noradrenaline- en adrenalinespiegels in plasma
|
Tot 1 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Sponsor
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Studie start
Primaire voltooiing (Verwacht)
Primaire voltooiing
Studie voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Eerst geplaatst
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update geplaatst
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
Andere studie-ID-nummers
- P16.023
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .
Klinische onderzoeken op Placebo orale capsule
-
NCT07246733WervingDun endometrium | Verminderde ovariële reserve (DOR)
-
NCT06134440BeëindigdColorectaal adenocarcinoom
-
NCT07040111Nog niet aan het wervenEi Allergie | Voedselallergie | Kip Ei Allergie
-
NCT06947252Aanmelden op uitnodigingAtopische dermatitis | Voedsel allergie
-
NCT07279467Nog niet aan het werven
-
NCT07142746Nog niet aan het wervenZirconia kronen | Proximale contacten