Nivolumab plus Ipilimumab bei Schilddrüsenkrebs

Aufnahme

• Metastasierter, RAI-refraktärer, differenzierter Schilddrüsenkrebs (einschließlich papillärem und follikulärem Schilddrüsenkrebs und deren Subtypen wie Hurthle-Zell-Schilddrüsenkrebs sowie schlecht differenzierter Schilddrüsenkrebs), mit Progression innerhalb von 13 Monaten vor Studienregistrierung. RAI-Refraktärheit ist definiert als das Fehlen einer Aufnahme von RAI bei entweder einem niedrig dosierten diagnostischen Test oder einem RAI-Scan nach der Behandlung in messbaren Läsionen oder röntgenologischem Fortschreiten der Krankheit innerhalb von 12 Monaten nach dem letzten RAI-Behandlungszyklus trotz der aufgezeichneten Aufnahme von RAI mit dieser vorherigen Therapie oder mit einer kumulativen lebenslang verabreichten Dosis von mehr als 600 mCi.
• Explorative Kohorte: unheilbarer medullärer Schilddrüsenkrebs mit vorherigem Versagen des Tyrosinkinase-Inhibitors (TKI) und Progression innerhalb von 13 Monaten vor der Aufnahme (10 Patienten) und anaplastischer Schilddrüsenkrebs (7 Patienten)
• Es sind beliebig viele Vorbehandlungszeilen zulässig
• Jede vorherige Behandlungslinie für Patienten unter 65 Jahren, über 65 Jahre muss mindestens eine vorherige TKI-Behandlungslinie haben
• Alter 18 Jahre oder älter
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A)
• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

• Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen und sollten innerhalb von 21 Tagen vor der Randomisierung/Registrierung erhoben werden

  • WBC ≥ 2000/μl
  • Neutrophile ≥ 1500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100 x 103/μl
  • Hämoglobin > 9,0 g/dl
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min (bei Verwendung der nachstehenden Cockcroft-Gault-Formel):
  • Weibliche CrCl = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 0,85 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL
  • Männliche CrCl = (140 – Alter in Jahren) x Gewicht in kg x 1,00 72 x Serum-Kreatinin in mg/dL
  • AST/ALT ≤ 3 x ULN
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben können)
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden. WOCBP sollte eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 23 Wochen (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu vermeiden
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente hcg-Einheiten) haben
• Frauen im gebärfähigen Alter" ist definiert als jede Frau, die eine Menarche hatte und die sich keiner chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Menopause wird klinisch als 12 Monate Amenorrhoe bei einer Frau über 45 ohne andere biologische oder physiologische Ursachen definiert. Darüber hinaus müssen Frauen unter 55 Jahren einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum von weniger als 40 mIU/ml aufweisen.
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden des Prüfpräparats Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. die postmenopausal oder chirurgisch steril sind, sowie azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung

Ausschluss

• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung haben. Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser nicht zu erwarten ist
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Da bei Nivolumab oder Nivolumab/Ipilimumab-Kombinationen die Möglichkeit einer Lebertoxizität besteht, sollten Arzneimittel mit einer Prädisposition für Hepatoxizität bei Patienten, die mit einem Nivolumab-haltigen Regime behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden.
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Patienten mit aktiven Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.