Nivolumab Plus Ipilimumab nel cancro alla tiroide

Inclusione

• - Carcinoma tiroideo metastatico, refrattario all'iodio, differenziato (incluso carcinoma tiroideo papillare e follicolare e relativi sottotipi come carcinoma tiroideo a cellule di Hurthle e carcinoma tiroideo scarsamente differenziato), con progressione entro 13 mesi prima della registrazione allo studio. La refrattarietà al radioiodio è definita come l'assenza di captazione del radioiodio in un test diagnostico a basso dosaggio o in una scansione con radioiodio post-trattamento in lesioni misurabili o progressione radiografica della malattia entro 12 mesi dall'ultimo ciclo di trattamento con radioiodio nonostante la captazione registrata del radioiodio con quella terapia precedente o che ha ricevuto una dose cumulativa somministrata per tutta la vita superiore a 600 mCi.
• Coorte esplorativa: carcinoma midollare della tiroide incurabile con precedente fallimento e progressione dell'inibitore della tirosin-chinasi (TKI) entro 13 mesi prima dell'arruolamento (10 pazienti) e carcinoma anaplastico della tiroide (7 pazienti)
• È consentito qualsiasi numero di linee di trattamento precedente
• Qualsiasi linea di trattamento precedente per i pazienti sotto i 65 anni, oltre i 65 anni deve avere almeno una linea precedente di trattamento con TKI
• Età 18 anni o più
• Performance status ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A)
• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

• I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri e devono essere ottenuti entro 21 giorni prima della randomizzazione/registrazione

  • GB ≥ 2000/μL
  • Neutrofili ≥ 1500/μL
  • Piastrine ≥ 100 x103/μL
  • Emoglobina > 9,0 g/dL
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min (se si utilizza la formula di Cockcroft-Gault riportata di seguito):
  • CrCl femminile = (140 - età in anni) x peso in kg x 0,85 72 x creatinina sierica in mg/dL
  • CrCl maschile = (140 - età in anni) x peso in kg x 1,00 72 x creatinina sierica in mg/dL
  • AST/ALT ≤ 3 x ULN
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 23 settimane (30 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 iu/l o unità equivalenti di hcg) entro 24 ore dalla prima dose del farmaco in studio
• Donne in età fertile" è definita come qualsiasi donna che ha avuto il menarca e che non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia o ovariectomia bilaterale) o che non è in postmenopausa. La menopausa è definita clinicamente come 12 mesi di amenorrea in una donna sopra i 45 anni in assenza di altre cause biologiche o fisiologiche. Inoltre, le donne di età inferiore ai 55 anni devono avere un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) inferiore a 40 mIU/mL.
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 31 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale Le donne che non sono in età fertile (ossia, che sono in postmenopausa o chirurgicamente sterili così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione

Esclusione

• I pazienti devono essere esclusi se hanno una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi surrenaliche sostitutive > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• Poiché esiste la possibilità di tossicità epatica con nivolumab o le combinazioni nivolumab/ipilimumab, i farmaci con predisposizione all'epatotossicità devono essere usati con cautela nei pazienti trattati con un regime contenente nivolumab.
• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• I pazienti con metastasi cerebrali attive dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.