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Personalisierung der Anti-TB-Behandlung: Bewertung pharmakologischer Determinanten des Behandlungsansprechens (PAT)

16. April 2019 aktualisiert von: Ilaria Motta, University of Turin, Italy
Ziel der Studie ist es, die mögliche Korrelation der Plasma-Medikamentenkonzentrationen mit der Zeit bis zur Positivität (Time To Positivity, TTP) in Flüssigkultur bei Patienten mit aktiver pulmonaler multisensitiver Tuberkulose in den ersten zwei Behandlungswochen zu untersuchen. Sekundäre Ziele sind: die Korrelation zwischen Plasma-Arzneimittelkonzentrationen und Hepato-/Neurotoxizität; der Einfluss verschiedener Allelvarianten auf PK-Daten, Toxizität und TTP in Flüssigkulturen; die Machbarkeit der Verwendung von getrockneten Blut-/Plasmaflecken zur Messung der Plasmakonzentrationen von Anti-TB-Medikamenten und zur Bestimmung genetischer Polymorphismen.

Studienübersicht

Status

Status

Zeigt den aktuellen Rekrutierungsstatus oder den erweiterten Zugriffsstatus an.
Unbekannt

Bedingungen

Bedingungen

Die Krankheit, Störung, das Syndrom, die Krankheit oder die Verletzung, die untersucht wird. Auf ClinicalTrials.gov können die Bedingungen auch andere gesundheitsbezogene Themen wie Lebensdauer, Lebensqualität und Gesundheitsrisiken umfassen.

Detaillierte Beschreibung

Bei Patienten mit der Diagnose einer aktiven Lungentuberkulose wird eine longitudinale, multizentrische Beobachtungsstudie durchgeführt.

Folgende Variablen werden erfasst:

  • demografische Variablen: Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, SNPs für NAT2, SLCO1B1, ABCB1 und VDR;
  • klinische Variablen: Gewicht, Größe, Nierenfunktionstests, Leberfunktionstests, Vitamin-D-Spiegel (25-OH-Vitamin-D), Albuminämie, Serologie für HIV, HCV, Vorhandensein von Komorbiditäten (z. B. Diabetes mellitus), Sehschärfetest, Vorliegen neuropathischer Symptome;
  • mikrobiologische Variablen: Ergebnisse phänotypischer und genotypischer Arzneimittelsensitivitätstests, Sputum-Mycobacterium-tuberculosis-DNA (PCR), Mikroskopie, Kultur, Zeit bis zur Positivität (TTP) in Flüssigkultur, IGRA-Test (falls durchgeführt), Vorgeschichte früherer Behandlungen, Lage von Lungenläsionen, Vorhandensein extrapulmonaler Lokalisationen;
  • Therapeutische Variablen: Beginn/Ende der Behandlung, Behandlungsunterbrechungen, Dosis mg/kg, Verabreichungsweg.

Die Patienten erhalten Standard-Antituberkulosemedikamente gemäß internationalen Richtlinien (RIF 10 mg/kg, INH 5 mg/kg, Höchstdosis 300 mg, ETB 15–20 mg/kg, PZA 25 mg/kg, Höchstdosis 2000 mg) im Fastenzustand. einmal täglich.

Um die Plasmakonzentrationen zu messen, werden vier Blutproben (Lithium-Heparin-7-ml-Röhrchen) 0, 2, 4 und 6 Stunden nach der Dosis entnommen. Diese Analyse wird 7 und 14 Tage nach Beginn der Anti-TB-Behandlung durchgeführt.

Für die pharmakogenetische Analyse wird zu Studienbeginn eine Blutprobe (EDTA-4-ml-Röhrchen) entnommen.

Sputumproben werden zu Studienbeginn, 7 und 14 Tage für die Mykobakterienkultur entnommen.

Zu Studienbeginn, nach 7 und 14 Tagen werden ärztliche Untersuchungen und Blutproben (für LFTs) durchgeführt, um die Neuro- und Hepatotoxizität zu untersuchen.

Pharmakokinetik Nach der Entnahme werden die Proben zentrifugiert (3000 U/min bei 4 °C für 10 Minuten) und das Plasma wird bei – 20 °C in 2 Aliquots (1 ml Volumen) eingefroren und an das Labor von geliefert Pharmakokinetik und Pharmakogenetik des Amedeo di Savoia-Krankenhauses der Universität Turin, ASLTO2, Turin, Italien.

Die Plasmakonzentrationen aller vier Medikamente werden mittels Flüssigkeitschromatographie in Verbindung mit Tandem-Massenspektroskopie gemessen (was eine hohe Empfindlichkeit trotz kleiner Probenvolumina ermöglicht). Die gesammelten Konzentrations-Zeit-Daten werden durch einen nicht-kompartimentellen Ansatz ausgewertet, um die pharmakokinetischen Eigenschaften im Steady-State zu charakterisieren. AUC, maximale (Cmax) und minimale (Cmin) Arzneimittelspiegel sowie die Plasmaeliminationshalbwertszeit werden verwendet, um die enzymatischen Induktionseigenschaften dieser Arzneimittel zu bewerten. Pharmakogenomik-DNA (PG) wird mit dem QIamp DNA Mini Kit (Quiagen, Valencia, CA) aus Vollblut extrahiert. Gereinigte und eluierte DNA wird direkt für die Echtzeit-PCR-Reaktion (BIORAD, Mailand, Italien) verwendet. Die allelische Diskriminierungsanalyse wird unter Verwendung der TaqMan-Assays (Applied Biosystems, Foster City, CA) durchgeführt.

Analysierte SNPs werden sein:

ABCB1 3435C>T (rs1045642), OATP1B1 521T>C (rs4149056) und OATP1B1 85-7793T>C (rs4149032), PXR 63396C>T (rs2472677), BsmI G>A (rs1544410).

und NAT2 G>A (rs1799930). Getrocknete Blutflecken (DBS) und getrocknete Plasmaflecken (DPS) Methoden zur Bestimmung der Plasmakonzentrationen auf DPS werden von unserem Labor entwickelt und validiert. In der Studie werden die Blutproben zur Auswertung auf DPSs ausschließlich von Probanden unseres Instituts entnommen. Nach der Zentrifugation (3000 U/min bei 4 °C für 10 Minuten) werden 100 μl Plasma auf jeden Glasfilter (gekauft von Laboratori Biomicron srl, Italien) getüpfelt und für die pharmakokinetische (PK) Analyse verwendet. Das verbleibende Plasma wird als Kontrolle in der Analyse verwendet.

Für die pharmakogenetische (PG) Analyse werden von allen Probanden venöse Blutproben entnommen und Vollblut (50 μl pro Spot) wird auf DBS Whatman 903-Proteinsparkarten (VWR International, Mailand, Italien) aufgetragen.

DBS wird in einen Folienbeutel mit Trockenmittel (Folienbeutel und Trockenmittelpackungen, gekauft von Laboratori Biomicron srl, Italien) eingelegt und dann bei Raumtemperatur gelagert. Nach maximal 30 Tagen werden die Proben an das Labor für Pharmakokinetik und Pharmakogenetik des Amedeo di Savoia-Krankenhauses der Universität Turin, ASLTO2, Turin, Italien, geliefert. Sie werden bis zur Durchführung der Analyse (innerhalb von 3 Monaten nach der Entnahme) bei -20 °C gelagert.

Zeit bis zur Positivität Die Zeit bis zur Positivität bei Sputumkulturen zu Studienbeginn, 7 und 14 Tage, wird mit der Software BD Epicenter berechnet, die in das BACTEC MGIT System (Mycobacteria Growth Indication Tube) 960 integriert ist. Die Standardzeit beträgt 42 Tage.

Studientyp

Studientyp

Beschreibt die Art einer klinischen Studie. Zu den Studientypen gehören Interventionsstudien (auch klinische Studien genannt), Beobachtungsstudien (einschließlich Patientenregister) und erweiterter Zugang.
Beobachtungs

Einschreibung (Voraussichtlich)

Einschreibung

Die Anzahl der Teilnehmer an einer klinischen Studie. Die „erwartete“ Einschreibung ist die Zielzahl an Teilnehmern, die die Forscher für die Studie benötigen.
257

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienkontakt

Der Name und die Kontaktinformationen der Person, die Fragen zur Registrierung für eine klinische Studie beantworten kann. Jeder Standort, an dem die Studie durchgeführt wird, kann auch einen bestimmten Ansprechpartner haben, der diese Fragen möglicherweise besser beantworten kann.

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Zulassungskriterien

Die wichtigsten Voraussetzungen, die Personen erfüllen müssen, die an einer klinischen Studie teilnehmen möchten, bzw. welche Eigenschaften sie mitbringen müssen. Auswahlkriterien bestehen sowohl aus Einschlusskriterien (die erforderlich sind, damit eine Person an der Studie teilnehmen kann) als auch aus Ausschlusskriterien (die eine Person an der Teilnahme hindern). Arten von Zulassungskriterien umfassen, ob eine Studie gesunde Freiwillige akzeptiert, Alters- oder Altersgruppenanforderungen hat oder durch das Geschlecht begrenzt ist.

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Probenahmeverfahren

Wahrscheinlichkeitsstichprobe

Studienpopulation

Patienten, bei denen Lungentuberkulose diagnostiziert wurde, wurden von anderen primären Gesundheitszentren überwiesen. Alle Patienten mit der Diagnose einer pulmonalen DS (medikamentensensitiven) Tuberkulose werden aufgenommen.

Die Patienten erhalten Standard-Antituberkulosemedikamente gemäß internationalen Richtlinien (RIF 10 mg/kg, INH 5 mg/kg, Höchstdosis 300 mg, ETB 15–20 mg/kg, PZA 25 mg/kg, Höchstdosis 2000 mg) im Fastenzustand. einmal täglich.

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • unterschriebene Einverständniserklärung
  • Alter >=18 Jahre;
  • Lungentuberkulose, definiert durch positive Sputummikroskopie (Warten auf Kulturbestätigung)
  • Empfindlichkeit gegenüber Erstlinienmedikamenten gegen Tuberkulose;
  • normale Leber- und Nierenfunktion.

Ausschlusskriterien:

  • schwere Unterernährung;
  • HIV infektion

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Beobachtungsmodelle: Kohorte
  • Zeitperspektiven: Interessent

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Primäre Ergebnismessungen

Im Protokoll einer klinischen Studie die geplante Ergebnismessung, die für die Bewertung der Wirkung einer Intervention/Behandlung am wichtigsten ist. Die meisten klinischen Studien haben einen primären Endpunkt, aber einige haben mehr als einen.
Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Korrelation zwischen AUC von RHZE und TTP
Zeitfenster: 1 Woche ab Behandlungsbeginn
Untersuchen Sie die Korrelation der Plasma-Arzneimittelkonzentrationen (Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol und Pyrazinamid, HRZE) mit der Änderung der Zeit bis zur Positivität (TTP) in Flüssigkultur bei Patienten mit aktiver Lungentuberkulose zwischen dem Ausgangswert und der ersten Behandlungswoche.
1 Woche ab Behandlungsbeginn
Korrelation zwischen AUC von RHZE und TTP
Zeitfenster: 2 Wochen ab Behandlungsbeginn
Untersuchen Sie die Korrelation der Plasma-Arzneimittelkonzentrationen (Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol und Pyrazinamid, HRZE) mit der Änderung der Zeit bis zur Positivität (TTP) in Flüssigkultur bei Patienten mit aktiver Lungentuberkulose zwischen dem Ausgangswert und der zweiten Behandlungswoche.
2 Wochen ab Behandlungsbeginn

Sekundäre Ergebnismessungen

Sekundäre Ergebnismessungen

Im Protokoll einer klinischen Studie ein geplantes Ergebnismaß, das nicht so wichtig ist wie das primäre Ergebnismaß für die Bewertung der Wirkung einer Intervention, aber dennoch von Interesse ist. Die meisten klinischen Studien haben mehr als einen sekundären Endpunkt.
Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Korrelation zwischen AUC von RHZE und Toxizität
Zeitfenster: 1 Woche und 2 Wochen ab Behandlungsbeginn
Untersuchen Sie den Zusammenhang zwischen Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln (Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol und Pyrazinamid, HRZE) mit Hepatotoxizität (Anstieg von AST und/oder ALT) und Neurotoxizität (periphere Neuropathie).
1 Woche und 2 Wochen ab Behandlungsbeginn
Korrelation zwischen PG und AUC von RHZE
Zeitfenster: 1 Woche und 2 Wochen ab Behandlungsbeginn
Untersuchen Sie den Einfluss verschiedener Allelvarianten von NAT2, SLCO1B1, ABCB1, VDR auf die AUC der RHZE-Toxizität und TTP in Flüssigkultur
1 Woche und 2 Wochen ab Behandlungsbeginn
Bewerten Sie die Konsistenz der Ergebnisse mithilfe von DPS zur Messung der Plasma-Arzneimittelkonzentrationen
Zeitfenster: 1 Woche und 2 Wochen ab Behandlungsbeginn
Bewerten Sie die Konsistenz der Verwendung getrockneter Plasmaflecken zur Messung der Plasmakonzentrationen von Anti-TB-Medikamenten im Vergleich zu Plasmaproben
1 Woche und 2 Wochen ab Behandlungsbeginn
Korrelieren Sie die AUC von RHZE mit der Anti-TB-Reaktion
Zeitfenster: 6 Monate nach Ende der Behandlung
Es wird ein pharmakometrisches Modell entwickelt, um die Pharmakokinetik (AUC von RHZE) mit dem Ansprechen auf die Anti-TB-Behandlung (klinisch und TTP) des standardmäßigen Erstlinien-Anti-TB-Regimes zu korrelieren.
6 Monate nach Ende der Behandlung
Korrelieren Sie PG mit der Anti-TB-Reaktion
Zeitfenster: 6 Monate nach Ende der Behandlung
Es wird ein pharmakometrisches Modell entwickelt, um PG mit dem Ansprechen auf die Anti-TB-Behandlung (klinisch und TTP) des standardmäßigen Erstlinien-Anti-TB-Regimes zu korrelieren.
6 Monate nach Ende der Behandlung

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Sponsor

Die Organisation oder Person, die die Studie initiiert und die Autorität und Kontrolle über die Studie hat.
University of Turin, Italy

Mitarbeiter

Mitarbeiter

Eine andere Organisation als der Sponsor, die eine klinische Studie unterstützt. Diese Unterstützung kann Aktivitäten im Zusammenhang mit Finanzierung, Design, Implementierung, Datenanalyse oder Berichterstattung umfassen.
Research Center Borstel

Ermittler

Ermittler

Ein Forscher, der an einer klinischen Studie beteiligt ist. Zu den verwandten Begriffen gehören Studienleiter, Unterprüfer am Standort, Studienleiter, Studienleiter und Studienleiter.
  • Hauptermittler: Ilaria Motta, MD, University of Turin, Italy

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

Studienbeginn

Das tatsächliche Datum, an dem der erste Teilnehmer in eine klinische Studie aufgenommen wurde. Das „voraussichtliche“ Studienstartdatum ist das Datum, von dem die Forscher glauben, dass es das Studienstartdatum sein wird.
25. Mai 2017

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

Primärer Abschluss

Das Datum, an dem der letzte Teilnehmer einer klinischen Studie untersucht wurde oder eine Intervention erhalten hat, um endgültige Daten für das primäre Ergebnis zu sammeln. Ob die klinische Studie protokollgemäß endete oder beendet wurde, hat keinen Einfluss auf dieses Datum. Bei klinischen Studien mit mehr als einem primären Ergebnismaß mit unterschiedlichen Abschlussdaten bezieht sich dieser Begriff auf das Datum, an dem die Datenerhebung für alle primären Ergebnismaße abgeschlossen ist. Das „erwartete“ primäre Abschlussdatum ist das Datum, von dem die Forscher glauben, dass es das primäre Abschlussdatum für die Studie sein wird.
28. Februar 2021

Studienabschluss (Voraussichtlich)

Studienabschluss

Das Datum, an dem der letzte Teilnehmer an einer klinischen Studie untersucht wurde oder eine Intervention/Behandlung erhielt, um endgültige Daten für die primären Ergebnismaße, sekundären Ergebnismaße und Nebenwirkungen zu sammeln (d. h. der letzte Besuch des letzten Teilnehmers). Das „voraussichtliche“ Abschlussdatum der Studie ist das Datum, von dem die Forscher glauben, dass es das Abschlussdatum der Studie sein wird.
28. Februar 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

Zuerst eingereicht

Das Datum, an dem der Studiensponsor oder Prüfer zum ersten Mal einen Studienbericht bei ClinicalTrials.gov eingereicht hat. Zwischen dem Datum der ersten Einreichung und der Verfügbarkeit des Datensatzes auf ClinicalTrials.gov (dem ersten veröffentlichten Datum) liegt in der Regel eine Verzögerung von einigen Tagen.
10. Januar 2018

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

Das Datum, an dem der Studiensponsor oder Prüfer zum ersten Mal einen Studienbericht einreicht, der den Qualitätskontrollkriterien (QC) der National Library of Medicine (NLM) entspricht. Der Sponsor oder Prüfer muss möglicherweise einen Studienbericht ein- oder mehrmals überarbeiten und einreichen, bevor die QC-Überprüfungskriterien von NLM erfüllt sind. Es liegt in der Verantwortung des Sponsors oder Prüfers, sicherzustellen, dass die Studienaufzeichnung mit den NLM-QC-Überprüfungskriterien übereinstimmt.
23. Januar 2018

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

Zuerst gepostet

Das Datum, an dem der Studienbericht zum ersten Mal auf ClinicalTrials.gov verfügbar war, nachdem die Qualitätskontrolle (QC) der National Library of Medicine (NLM) abgeschlossen wurde. Zwischen dem Datum, an dem der Studiensponsor oder Prüfer den Studienbericht eingereicht hat, und dem ersten veröffentlichten Datum liegt in der Regel eine Verzögerung von einigen Tagen.
31. Januar 2018

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

Letztes Update gepostet

Das letzte Datum, an dem Änderungen an einem Studienbericht auf ClinicalTrials.gov verfügbar gemacht wurden. Es kann eine Verzögerung zwischen der Übermittlung der Änderungen an ClinicalTrials.gov durch den Sponsor oder Prüfer der Studie (Datum der letzten eingereichten Aktualisierung) und dem Datum der letzten Veröffentlichung der Aktualisierung geben.
17. April 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

Das letzte Datum, an dem der Studiensponsor oder Prüfer Änderungen an einem Studienbericht eingereicht hat, die mit den Qualitätskontrollkriterien (QC) der National Library of Medicine (NLM) übereinstimmen. Es liegt in der Verantwortung des Sponsors oder Prüfers, sicherzustellen, dass die Studienaufzeichnung mit den NLM-QC-Überprüfungskriterien übereinstimmt.
16. April 2019

Zuletzt verifiziert

Zuletzt verifiziert

Das letzte Datum, an dem der Studiensponsor oder Prüfer die Informationen über eine klinische Studie auf ClinicalTrials.gov als richtig und aktuell bestätigt hat. Wenn eine Studie den Rekrutierungsstatus Recruiting hat; noch keine Rekrutierung; oder aktiv, keine Rekrutierung wurde innerhalb der letzten 2 Jahre nicht bestätigt, der Rekrutierungsstatus der Studie wird als unbekannt angezeigt.
1. April 2019

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Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

Andere Studien-ID-Nummern

Andere Identifikatoren oder ID-Nummern als die NCT-Nummer, die einer klinischen Studie vom Sponsor der Studie, Geldgebern oder anderen zugewiesen werden. Diese Nummern können eindeutige Kennungen von anderen Studienregistern und Zuschussnummern der National Institutes of Health enthalten.
  • PAT_Study

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Unentschieden

Beschreibung des IPD-Plans

Auf Anfrage können wir anonyme Daten weitergeben

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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