Tocilizumab zur Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre und schriftliche Einverständniserklärung
• FMF nach den Tel-Hashomer-Kriterien; mit mindestens einer heterozygoten oder homozygoten Mutation des MEFV-Gens
• Unzureichendes Ansprechen oder Intoleranz gegenüber Colchicin (unzureichendes Ansprechen/Intoleranz:

Krankheitsaktivität trotz Colchicin mit mindestens 2 x 0,5 mg/Tag oder Unverträglichkeit gegenüber Colchicin)

• Attacke während der letzten 12 Wochen, definiert als Episoden von Fieber und/oder Perikarditis und/oder Serositis und/oder Beteiligung der Hoden und/oder Arthritis und/oder Erysipel-ähnlicher Ausschlag und

  • CRP > 0,5 mg/dl und/oder ESR > 20 mm/h und/oder SAA > 10 mg/dl
  • PGA >2
• Verstehen und freiwilliges Unterschreiben einer Einverständniserklärung vor studienbezogenen Bewertungen/Verfahren.
• Fähigkeit, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.
• Frauen im gebärfähigen Alter (FCBP*) müssen zustimmen, mindestens 28 Tage vor Beginn des Studienmedikaments, während der Teilnahme an der Studie (einschließlich Dosisunterbrechungen) und für 6 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung zwei zuverlässige Formen der Empfängnisverhütung gleichzeitig aus heterosexuellen Kontakten anzuwenden und muss während dieses Zeitraums regelmäßigen Schwangerschaftstests zustimmen, um während der Studienteilnahme und 6 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments auf das Stillen zu verzichten.
• Männer müssen zustimmen, bei jedem sexuellen Kontakt mit FCBP während der Teilnahme an der Studie und für 6 Monate nach Beendigung dieser Studie ein Latexkondom zu verwenden, selbst wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben, um während der Behandlung mit Tocilizumab/Placebo keine Samen oder Spermien zu spenden 6 Monate nach Absetzen dieser Studienbehandlung.
• Alle Probanden müssen zustimmen, während der Einnahme des Studienmedikaments und 6 Monate nach Absetzen dieser Studienbehandlung auf Blutspenden zu verzichten.
• Alle Probanden müssen zustimmen, keine Medikamente zu teilen.

Eine Frau im gebärfähigen Alter ist eine geschlechtsreife Frau, die: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat; oder 2) seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (d. h. wer in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt eine Menstruation hatte).

Ausschlusskriterien:

Probanden mit einem der folgenden Kriterien werden nicht in die Studie aufgenommen:

• Patient, der gleichzeitig an anderen klinischen Interventionsstudien teilnimmt
• Größere Operation innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening oder geplante größere Operation innerhalb von 12 Monaten nach Randomisierung
• Transplantierte Organe (ausgenommen Hornhauttransplantationen, die mehr als 3 Monate vor dem Screening durchgeführt wurden)

Ausschlüsse im Zusammenhang mit einer vorherigen oder begleitenden Therapie

• Vorherige Behandlung mit TCZ
• Behandlung mit Glukokortikosteroiden > 10 mg/Tag innerhalb von 1 Woche; Prednisolon ≤ 10 mg/Tag kann während der gesamten Studie in einer stabilen Dosis gegeben werden
• Analgetische Medikamente, außer Paracetamol oder Ibuprofen oder Diclofenac oder Colchicin, die während der gesamten Studie und/oder zur Behandlung von FMF-Attacken in einer stabilen Dosis bis zur maximal zulässigen Tagesdosis verwendet werden können (Paracetamol: 4000 mg/Tag, Ibuprofen: maximal 2400 mg/ Tag, Diclofenac maximal 150 mg/Tag; Colchicin 12 mg/Tag).
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 12 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach dem Screening
• Behandlung mit Anakinra innerhalb der letzten 1 Woche vor Studienbeginn (ptb), Canakinumab innerhalb der letzten 8 Wochen vor Studienbeginn
• Behandlung mit Etanercept innerhalb von 2 Wochen; Certolizumab Pegol, Abatacept oder Adalimumab innerhalb von 6 Wochen; Golimumab und Infliximab innerhalb von 8 Wochen ptb
• Rituximab innerhalb von 24 Wochen ptb
• Leflunomid innerhalb von 12 Wochen ptb (Washout möglich),
• Azathioprin, Cyclophosphamid innerhalb von 12 Wochen ptb
• Immunisierung mit einem Lebendimpfstoff/attenuierten Impfstoff innerhalb von ≤ 4 Wochen ptb
• Vorherige Behandlung mit zelldepletierenden Therapien, einschließlich Prüfsubstanzen oder zugelassener Therapien: Anti-CD33, Anti-CD52, Anti-CD4, Anti-CD5, Anti-CD3 und Anti-CD19
• Behandlung mit intravenösem Gammaglobulin innerhalb von 6 Monaten nach Studienbeginn
• Behandlung mit Plasmapherese innerhalb von 6 Monaten nach Studienbeginn
• Jede frühere Behandlung mit alkylierenden Mitteln wie Chlorambucil oder mit totaler lymphatischer Bestrahlung

Ausschlüsse in Bezug auf die allgemeine Sicherheit

• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf menschliche, humanisierte oder murine Antikörper
• Anzeichen einer schweren, unkontrollierten Begleiterkrankung des Herz-Kreislauf-Systems, des Nervensystems, der Lunge (einschließlich obstruktiver Lungenerkrankung), der Nieren, der Leber, der Psychiatrie oder des Magen-Darm-Trakts (GI).
• Vorgeschichte von Divertikulitis, Divertikulose, die eine antibiotische Behandlung erfordert, oder chronische ulzerative Erkrankung des unteren GI wie Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder andere symptomatische Erkrankungen des unteren GI, die einen Patienten für Perforationen prädisponieren könnten
• Bekannte aktuelle oder bekannte rezidivierende bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle oder andere Infektionen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tuberkulose (TB) und atypische mykobakterielle Erkrankungen, Hepatitis B und C und Herpes zoster, jedoch ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten). )
• Jede größere Infektionsepisode, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Behandlung mit IV-Antibiotika innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening oder orale Antibiotika innerhalb von 2 Wochen nach dem Screening erfordert
• Aktive behandlungsbedürftige Tuberkulose innerhalb der letzten 3 Jahre; Patienten sollten auf latente TB untersucht und im positiven Fall vor Beginn der TCZ-Behandlung gemäß den lokalen Praxisrichtlinien behandelt werden; Patienten, die wegen TB ohne Rezidiv innerhalb von 3 Jahren behandelt wurden, und Patienten, die innerhalb von 3 Jahren wegen latenter TB behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt.
• Primärer oder sekundärer Immundefekt (Vorgeschichte oder derzeit aktiv)
• Nachweis einer bösartigen Erkrankung oder bösartiger Erkrankungen, die innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert wurden (ausgenommen Basal- und Plattenepithelkarzinome der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, die exzidiert und geheilt wurden)
• FCBP, die nicht bereit sind, eine wirksame Verhütungsmethode wie Kondom, Sterilisation während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der studienmedikamentösen Therapie anzuwenden, und stillende Frauen
• Schwangere Frau
• Männer im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Verhütungsmethode wie Kondom, Sterilisation oder echte Abstinenz während der gesamten Studie und für mindestens 6 Monate nach der Studienmedikamententherapie anzuwenden
• Vorgeschichte von Alkohol-, Drogen- oder Chemikalienmissbrauch innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening

Laborausschlüsse (beim Screening)

• Serum-Kreatinin > 1,4 mg/dl bei weiblichen Patienten und > 1,6 mg/dl (bei männlichen Patienten).
• ALT oder AST > 2 × ULN
• Gesamtbilirubin > 2 x ULN
• Thrombozytenzahl < 100 × 109/l
• Hämoglobin < 8,5 g/dl
• Weiße Blutkörperchen < 3,0 × 109/l
• Absolute Neutrophilenzahl < 2,0 × 109/l
• Absolute Lymphozytenzahl < 0,5 × 109/L
• Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Anti-HBc-, HIV- oder Hepatitis-C-Antikörper