Ixazomib-Daratumumab ohne Dexamethason (IDara) bei älteren Patienten mit rezidivierendem multiplem Myelom (IDARA)

Einschlusskriterien:

• Muss in der Lage sein, eine Einwilligungserklärung zu verstehen und freiwillig zu unterschreiben
• Muss in der Lage sein, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten
• Alter >= 65 Jahre
• Subjekte, die einem angemessenen Sozialversicherungssystem angeschlossen sind.
• Lebenserwartung > 6 Monate

• Die Patienten müssen ein rezidivierendes Myelom haben und zuvor mit Bortezomib, Melphalan und Prednison (VMP) oder Lenalidomid und Dexamethason (Rd) oder beiden behandelt worden sein:

  • Eine oder zwei Linien vorheriger Therapien

  • Die Patienten müssen eine progressive Erkrankung haben, wie von der IMWG definiert als eine der folgenden (Kumar, 2016): Anstieg von 25 % vom niedrigsten Ansprechwert in einem oder mehreren der folgenden:

    • M-Komponente im Serum (absoluter Anstieg muss ≥ 0,5 g/100 ml sein) und/oder M-Komponente im Urin (absoluter Anstieg muss ≥ 200 mg pro 24 h sein) und/oder
    • Nur bei Patienten ohne messbare Serum- und Urin-M-Protein-Spiegel: die Differenz zwischen beteiligten und unbeteiligten FLC-Spiegeln (absoluter Anstieg muss > 10 mg/l sein).
    • Knochenmark-Plasmazellen-Prozentsatz (absolute % müssen ≥ 10 % sein)
    • Eindeutige Entwicklung neuer Knochenläsionen oder Weichteil-Plasmozytome oder deutliche Vergrößerung bestehender Knochenläsionen oder Weichteil-Plasmozytome
    • Entwicklung einer Hyperkalzämie (korrigiertes Serumkalzium > 11,5 mg/100 ml), die ausschließlich auf die Störung der Plasmazellproliferation zurückzuführen ist

  • Die Patienten müssen zuvor mit VMP oder Rd behandelt worden sein:

    • Sie müssen mindestens zwei Therapiezyklen erhalten haben
    • Entweder bei Diagnose oder Rückfall
• Die Patienten müssen einen eindeutig nachweisbaren und quantifizierbaren Wert der monoklonalen M-Komponente aufweisen: IgG (Serum-M-Komponente > 10 g/l); IgA (Serum-M-Komponente > 5 g/l) ; IgD (Serum-M-Komponente > 0,5 g/l); Leichtkette (Serum-M-Komponente > 1 g/l oder Bence Jones > 200 mg/24 Std.) Bei Patienten ohne messbare Serum- und Urin-M-Proteinspiegel, wenn die absolute freie Leichtkette (sFLC) im Serum ≥ 100 mg/l und anormal ist sFLC K/λ-Verhältnis (<0,26 und >1,65) gefunden (Dispenzieri, 2008).
• Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2
• Angemessene Knochenmarkfunktion innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Arzneimitteleinnahme (Zyklus 1, Tag 1, C1D1), ohne Transfusion oder Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 5 Tagen vor der ersten Arzneimitteleinnahme, definiert als: Absolute Neutrophile ≥ 1000/mm3; Blutplättchen ≥ 50000/mm3; Hämoglobin ≥ 8,5 g/dl
• Angemessene Organfunktion definiert als: Serum-Kreatinin-Clearance (MDRD-Formel) ≥30 ml/min; Serum-SGOT oder SGPT < 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Gesamtbilirubin im Serum < 1,5 ULN
• Auswaschphase von mindestens 2 Wochen nach vorheriger Antitumortherapie oder einer Prüfbehandlung oder 5 Halbwertszeiten vorheriger Antikörper.
• Frauen, die Partner von Männern und im gebärfähigen Alter sind, müssen eine der folgenden Methoden der Empfängnisverhütung praktizieren: subkutane Hormonimplantation, Levonorgestrel freisetzendes Intrauterinsystem, Medroxyprogesteronacetat-Depot, Eileitersterilisation, ovulationshemmende Progesteron-Pillen oder Geschlechtsverkehr mit ein vasektomierter männlicher Partner (Vasektomie muss durch 2 negative Samenanalysen bestätigt werden). Oder Frauen verpflichten sich zu absoluter und kontinuierlicher Abstinenz, die ihrem Arzt monatlich bestätigt wird. Gebärfähigkeit*. Die Empfängnisverhütung beginnt während der Therapie, einschließlich Einnahmeunterbrechungen, für 4 Monate nach Absetzen von Ixazomib und Daratumumab.

Kriterien für Frauen im gebärfähigen Alter:

Dieses Protokoll definiert eine Frau im gebärfähigen Alter als eine geschlechtsreife Frau, die:

1. sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen hat oder

2. war für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate nicht natürlich postmenopausal (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie schließt die gebärfähige Möglichkeit nicht aus) (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation)

   • Eine Frau im gebärfähigen Alter muss beim Screening 2 negative Serum- oder Urin-Schwangerschaftstests haben, den ersten innerhalb von 28 Tagen vor der Dosierung und den zweiten innerhalb von 48 Stunden vor der Dosierung, und weiterhin eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Die beiden Methoden der zuverlässigen Empfängnisverhütung müssen eine hochwirksame Methode und eine zusätzliche wirksame (Barriere-)Methode beinhalten. FCBP muss bei Bedarf an einen qualifizierten Anbieter von Verhütungsmethoden überwiesen werden. Im Folgenden finden Sie Beispiele für hochwirksame und zusätzlich wirksame Verhütungsmethoden:

     • Hochwirksame Methoden: Intrauterinpessar (IUP) ; Hormonelle (Antibabypillen, Injektionen, Implantate) ; Tubenligatur ; Vasektomie des Partners
     • Zusätzliche effektive Methoden: Kondom für Männer; Membran CervicalCap
   • Serum (Urin, falls Serum nicht zeitnah möglich ist) Schwangerschaftstest für alle Frauen im gebärfähigen Alter regelmäßig während der Studie durchzuführen. Darüber hinaus kann ein Schwangerschaftstest nach Ermessen jederzeit während der Studie durchgeführt werden des Prüfarztes, wenn bei einer Testperson die Periode ausbleibt oder ungewöhnliche Menstruationsblutungen auftreten.
   • Eine Frau im gebärfähigen Alter muss auf einer hochwirksamen Methode der Empfängnisverhütung bleiben. Die Empfängnisverhütung muss 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Ixazomib und Daratumumab, während der Therapie, während Einnahmeunterbrechungen und für 4 Monate nach Absetzen von Ixazomib und Daratumumab begonnen werden. Zuverlässige Empfängnisverhütung ist auch bei anamnestischer Unfruchtbarkeit indiziert, es sei denn aufgrund einer Hysterektomie.
   • Ein Mann, der sich keiner Vasektomie unterzogen hat und mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, muss zustimmen, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zu verwenden, z. B. ein Kondom mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen, und alle Männer dürfen dies ebenfalls nicht Spendersamen während der Studie für 4 Monate nach Absetzen von Ixazomib und Daratumumab. Die Ausnahme von dieser Einschränkung besteht darin, dass eine zweite Methode der Empfängnisverhütung nicht erforderlich ist, wenn die Partnerin der Patientin chirurgisch steril ist.

Ausschlusskriterien:

• Ausnahmen der Zielkrankheit: Solitärer Knochen/solitäres extramedulläres Plasmozytom; Patienten mit nicht-sekretorischem MM und nicht messbarem MM; Nachweis einer Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).

• Anamnese und gleichzeitige Erkrankung:

  • Patienten mit früheren (≤ 5 Jahre) oder gleichzeitig bestehenden invasiven Malignomen mit Ausnahme der folgenden: Angemessen behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom; Zufallsbefund von niedriggradigem (Gleason 3+3 oder weniger) Prostatakrebs; Jeder Krebs, von dem das Subjekt seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei ist.
  • Proband mit bekannten / zugrunde liegenden Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich machen würden (dh: unkontrollierter Diabetes oder unkontrollierte koronare Herzkrankheit)
  • Jede unkontrollierte oder schwere kardiovaskuläre oder pulmonale Erkrankung, die vom Prüfarzt festgestellt wurde, einschließlich: NYHA-Funktionsklassifizierung III oder IV dekompensierte Herzinsuffizienz LVEF (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) ≥45 %; Unkontrollierte Angina pectoris, Hypertonie oder Arrhythmie Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten
  • Patienten mit peripherer Neuropathie Grad 2 oder höher (gemäß NCI-CTCAEv4.0)
  • Das Subjekt ist eine Frau, die schwanger ist oder stillt oder plant, während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 4 Monaten nach der letzten Dosis einer Komponente des Behandlungsschemas schwanger zu werden. Oder der Proband ist ein Mann, der plant, während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 4 Monaten nach der letzten Dosis einer Komponente des Behandlungsschemas ein Kind zu zeugen.
  • Bekanntermaßen positiv für HIV oder aktive Hepatitis B oder C.
  • Probanden mit psychiatrischen Erkrankungen oder sozialen Situationen, die sie daran hindern würden, die Einverständniserklärung, die Studiencompliance oder die Fähigkeit, Studienverfahren und/oder Studientherapie zu tolerieren, zu verstehen
  • Patienten mit bekannter chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) mit einem forcierten Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) < 50 % des vorhergesagten Normalwerts. Beachten Sie, dass FEV1-Tests bei Patienten mit Verdacht auf COPD erforderlich sind und Patienten ausgeschlossen werden müssen, wenn FEV1 < 50 % des vorhergesagten Normalwertes ist.
  • Patienten mit mäßigem oder schwerem persistierendem Asthma in der Vorgeschichte in den letzten 2 Jahren (siehe Anhang) oder mit unkontrolliertem Asthma jeglicher Klassifikation zum Zeitpunkt des Screenings (Beachten Sie, dass Patienten, die derzeit kontrolliertes intermittierendes Asthma oder kontrolliertes leichtes persistierendes Asthma haben, zugelassen sind die Studium).
  • Bekannte gastrointestinale Erkrankung oder gastrointestinaler Eingriff, die bzw. der die orale Resorption oder Verträglichkeit von Ixazomib beeinträchtigen könnte, einschließlich Schluckbeschwerden.

• Physische und Labortestbefunde:

  • Patienten unter Dialyse oder mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min
  • SGOT oder SGPT >3ULN

• Verbotene Vortherapien

  • Vorherige lokale Bestrahlung innerhalb von zwei Wochen vor der ersten Dosis
  • Vorherige Anti-CD38-Therapie.
  • Vorherige Ixazomib-Therapie
• Allergien und Nebenwirkungen: Bekannte Allergie gegen eines der Studienmedikamente, deren Analoga oder Hilfsstoffe in den verschiedenen Formulierungen eines beliebigen Mittels.
• Verweigerung der Einwilligung oder Schutz durch ein Rechtsregime (Vormundschaft, Treuhandschaft)