Ixazomib-Daratumumab senza desametasone (IDara) nel mieloma multiplo refrattario recidivante degli anziani (IDARA)

Criterio di inclusione:

• Deve essere in grado di comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato
• Deve essere in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo
• Età >= 65 anni
• Soggetti iscritti ad un adeguato sistema previdenziale.
• Aspettativa di vita > 6 mesi

• I pazienti devono avere un mieloma recidivato ed essere stati precedentemente trattati con Bortezomib, Melfalan e Prednisone (VMP) o Lenalidomide e Desametasone (Rd), o entrambi:

  • Una o due linee di terapie precedenti

  • I pazienti devono avere una malattia progressiva come definito dall'IMWG come uno dei seguenti (Kumar, 2016): Aumento del 25% dal valore di risposta più basso in uno o più dei seguenti:

    • Componente M sierico (l'aumento assoluto deve essere ≥ 0,5 g/100 ml) e/o Componente M urinario (l'aumento assoluto deve essere ≥ 200 mg per 24 ore) e/o
    • Solo nei pazienti senza livelli sierici e urinari misurabili di proteina M: la differenza tra i livelli di FLC coinvolti e quelli non coinvolti (l'aumento assoluto deve essere > 10 mg/l).
    • Percentuale di plasmacellule del midollo osseo (la % assoluta deve essere ≥ 10%)
    • Sviluppo definito di nuove lesioni ossee o plasmocitomi dei tessuti molli o aumento definito delle dimensioni di lesioni ossee esistenti o plasmocitomi dei tessuti molli
    • Sviluppo di ipercalcemia (calcio sierico corretto > 11,5 mg/100 ml) che può essere attribuito esclusivamente al disturbo proliferativo delle plasmacellule

  • I pazienti devono essere stati sottoposti a precedente trattamento con VMP o Rd:

    • Devono aver ricevuto almeno due cicli di terapia
    • O alla diagnosi o alla ricaduta
• I pazienti devono avere un valore del componente M monoclonale chiaramente rilevabile e quantificabile: IgG (componente M sierico > 10 g/l); IgA (componente M del siero > 5 g/l); IgD (componente M del siero > 0,5 g/l); Catena leggera (componente M sierico >1g/l o Bence Jones > 200 mg/24H) In pazienti senza livelli sierici e urinari misurabili di proteina M quando la catena leggera libera sierica assoluta (sFLC) è ≥100 mg/l e un valore anormale Si trova il rapporto sFLC K/λ (<0,26 e >1,65) (Dispenzieri, 2008).
• Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2
• Adeguata funzionalità del midollo osseo entro 5 giorni prima della prima assunzione del farmaco (ciclo1, giorno 1, C1D1), senza trasfusione né supporto del fattore di crescita entro 5 giorni prima della prima assunzione del farmaco, definita come: Neutrofili assoluti ≥ 1000/mm3; Piastrine ≥ 50000/mm3 ; Emoglobina ≥ 8,5 g/dl
• Funzionalità organica adeguata definita come: clearance della creatinina sierica (formula MDRD) ≥30 ml/min; SGOT o SGPT sierico < 3,0 X limite superiore della norma (ULN); Bilirubina totale sierica < 1,5 ULN
• Periodo di wash out di almeno 2 settimane dalla precedente terapia antitumorale o da qualsiasi trattamento sperimentale o 5 emivite da precedenti anticorpi.
• Le donne che sono partner di uomini e potenzialmente fertili devono praticare uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite: impianto ormonale sottocutaneo, sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel, deposito di medrossiprogesterone acetato, sterilizzazione tubarica, pillole di solo progesterone che inibiscono l'ovulazione o rapporti sessuali con un partner maschile vasectomizzato (la vasectomia deve essere confermata da 2 analisi del seme negative). Oppure le donne si impegneranno all'astinenza assoluta e continua confermata al proprio medico su base mensile. Potenziale fertile*. La contraccezione inizierà durante la terapia, comprese le interruzioni della dose, per 4 mesi dopo l'interruzione di Ixazomib e Daratumumab.

Criteri per le donne in età fertile:

Questo protocollo definisce una donna in età fertile come una donna sessualmente matura che:

1. non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale o

2. non è stata naturalmente in postmenopausa (l'amenorrea che segue la terapia del cancro non esclude il potenziale fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi)

   • Una donna in età fertile deve avere 2 test di gravidanza su siero o urina negativi allo Screening, il primo entro 28 giorni prima della somministrazione e il secondo entro 48 ore prima della somministrazione, e mantenere un metodo di controllo delle nascite altamente efficace. I due metodi di contraccezione affidabile devono includere un metodo altamente efficace e un metodo aggiuntivo efficace (di barriera). FCBP deve essere indirizzato a un fornitore qualificato di metodi contraccettivi, se necessario. I seguenti sono esempi di metodi contraccettivi altamente efficaci e aggiuntivi efficaci:

     • Metodi altamente efficaci: dispositivo intrauterino (IUD); Ormonali (pillole anticoncezionali, iniezioni, impianti) ; legatura delle tube; Vasectomia del partner
     • Ulteriori metodi efficaci: Preservativo maschile; Diaframma CervicalCap
   • Siero (urina nel caso in cui il siero non sia possibile in modo tempestivo) test di gravidanza da eseguire regolarmente per tutte le donne in età fertile durante lo studio, Inoltre, un test di gravidanza può essere eseguito in qualsiasi momento durante lo studio a discrezione dello sperimentatore se un soggetto perde un periodo o ha sanguinamento mestruale insolito.
   • Una donna in età fertile deve mantenere un metodo di controllo delle nascite altamente efficace. La contraccezione deve iniziare 4 settimane prima di iniziare il trattamento con Ixazomib e Daratumumab, durante la terapia, durante le interruzioni della dose e continuare per 4 mesi dopo l'interruzione di Ixazomib e Daratumumab. Una contraccezione affidabile è indicata anche in presenza di una storia di infertilità, a meno che non sia dovuta a isterectomia.
   • Un uomo che non ha subito una vasectomia e che è sessualmente attivo con una donna in età fertile deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera, ad esempio preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida, e tutti gli uomini non devono donare sperma durante lo studio, per 4 mesi dopo l'interruzione di Ixazomib e Daratumumab. L'eccezione a questa restrizione è che se la partner femminile del soggetto è chirurgicamente sterile, non è richiesto un secondo metodo di controllo delle nascite.

Criteri di esclusione:

• Eccezioni della malattia target: osso solitario/plasmocitoma extramidollare solitario; Pazienti con MM non secretorio e MM non misurabile; Evidenza del coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC).

• Anamnesi e malattia concomitante:

  • - Soggetti con tumori maligni invasivi precedenti (≤ 5 anni) o concomitanti ad eccezione dei seguenti: cancro della pelle a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato; Riscontro accidentale di cancro alla prostata di basso grado (Gleason 3+3 o meno); Qualsiasi tumore da cui il soggetto è libero da malattia da almeno 3 anni.
  • - Soggetto con condizioni mediche note/preesistenti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbero pericolosa la somministrazione del farmaco in studio (ad esempio: diabete non controllato o malattia coronarica non controllata)
  • Qualsiasi malattia cardiovascolare o polmonare non controllata o grave determinata dallo sperimentatore, tra cui: classificazione funzionale NYHA III o IV insufficienza cardiaca congestizia LVEF (frazione di eiezione ventricolare sinistra) ≥45%; Angina incontrollata, ipertensione o aritmia Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
  • Soggetti con neuropatia periferica di grado 2 o superiore (secondo NCI-CTCAEv4.0)
  • Il soggetto è una donna incinta, che allatta o che sta pianificando una gravidanza durante l'arruolamento in questo studio o entro 4 mesi dall'ultima dose di qualsiasi componente del regime di trattamento. Oppure, il soggetto è un uomo che prevede di generare un figlio durante l'arruolamento in questo studio o entro 4 mesi dall'ultima dose di qualsiasi componente del regime di trattamento.
  • Noto positivo per HIV o epatite attiva B o C.
  • Soggetti con malattie psichiatriche o situazioni sociali che precluderebbero loro la comprensione del consenso informato, la compliance allo studio o la capacità di tollerare le procedure dello studio e/o la terapia dello studio
  • Soggetti con broncopneumopatia cronica ostruttiva nota (BPCO) con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) <50% del normale previsto. Si noti che il test FEV1 è richiesto per i pazienti sospettati di avere BPCO e i soggetti devono essere esclusi se FEV1 <50% del valore normale previsto.
  • Soggetti con una storia di asma persistente moderata o grave negli ultimi 2 anni (vedere appendice) o con asma non controllato di qualsiasi classificazione al momento dello screening (Si noti che i soggetti che attualmente hanno asma intermittente controllato o asma persistente lieve controllato sono ammessi lo studio).
  • Malattia gastrointestinale nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di Ixazomib inclusa la difficoltà a deglutire.

• Risultati dei test fisici e di laboratorio:

  • Pazienti in dialisi o con clearance della creatinina < 30 ml/min
  • SGOT o SGPT >3ULN

• Terapie precedenti vietate

  • Precedente irradiazione locale entro due settimane prima della prima dose
  • Precedente terapia anti-CD38.
  • Precedente terapia con Ixazomib
• Allergie e reazioni avverse ai farmaci: allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, ai loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni di qualsiasi agente.
• Rifiuto del consenso o tutelato da un regime giuridico (tutela, amministrazione fiduciaria)