KRDI bei transplantationsgeeignetem MM

Einschlusskriterien:

• Das Subjekt muss mindestens 18 Jahre alt sein.

• Der Proband muss ein dokumentiertes multiples Myelom haben, das die CRAB-Kriterien erfüllt, und eine messbare Krankheit, definiert als:

  • Monoklonale Plasmazellen im Knochenmark ≥10 % oder Vorhandensein eines durch Biopsie nachgewiesenen Plasmozytoms.
  • Messbare Krankheit wie definiert durch eine der folgenden:
  • IgG-Myelom: Serumspiegel von monoklonalem Paraprotein (M-Protein) ≥ 0,5 g/dl oder M-Proteinspiegel im Urin ≥ 200 mg/24 Stunden; oder
  • IgA-, IgM- oder IgD-multiples Myelom: Serum-M-Protein-Spiegel ≥ 0,25 g/dl oder Urin-M-Protein-Spiegel ≥ 200 mg/24 Stunden; oder
  • Multiples Myelom der leichten Kette: Immunglobulin-freie Leichtkette im Serum ≥ 10 mg/dl und anormales Verhältnis der freien Leichtketten von Immunglobulin kappa-lambda im Serum.
  • Sechzig Prozent oder mehr klonale Plasmazellen bei der Knochenmarkuntersuchung.
  • Verhältnis von beteiligten zu unbeteiligten freien Leichtketten im Serum von 100 oder mehr, vorausgesetzt, der absolute Spiegel der beteiligten freien Leichtketten beträgt mindestens 100 mg/L (die „beteiligte“ freie Leichtkette eines Patienten – entweder Kappa oder Lambda – ist diejenige, die es ist über dem normalen Referenzbereich; die unbeteiligte leichte Kette ist diejenige, die typischerweise im oder unter dem normalen Bereich liegt).
  • Mehr als eine fokale Läsion im Magnetresonanzbild (MRT), die mindestens 5 mm oder größer ist.
• Neu diagnostiziert und als Kandidat für eine Hochdosis-Chemotherapie mit Stammzelltransplantation in Betracht gezogen.
• Der Proband muss einen Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2 haben.

• Der Proband muss während der Screening-Phase über klinische Laborwerte vor der Behandlung verfügen, die die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Hämoglobin ≥ 7,5 g/dl (≥ mmol/l; vorherige Erythrozyten-Transfusion oder Verwendung von rekombinantem humanem Erythropoietin ist erlaubt);
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 109/l (die Verwendung von Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor [GCSF] ist zulässig);
  • Thrombozytenzahl ≥ 70 x 109/l bei Patienten, bei denen < 50 % der kernhaltigen Knochenmarkszellen Plasmazellen sind; sonst Thrombozytenzahl >50 × 109/L (Transfusionen sind nicht erlaubt, um diese Mindestplättchenzahl zu erreichen)
  • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN);
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN;
  • Gesamtbilirubin ≤ 2,0 x ULN, außer bei Patienten mit angeborener Bilirubinämie wie Gilbert-Syndrom (direktes Bilirubin ≤ 2,0 x ULN)
  • Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min
  • korrigiertes Serumkalzium ≤14 mg/dl (≤3,5 mmol/l); oder freies ionisiertes Kalzium <6,5 mg/dl (<1,6 mmol/l).
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich verpflichten, entweder heterosexuellen Geschlechtsverkehr dauerhaft zu unterlassen oder gleichzeitig 2 Methoden der zuverlässigen Empfängnisverhütung anzuwenden. Dazu gehören eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung (Tubenligatur, Intrauterinpessar [IUP], hormonelle [Antibabypille, Injektionen, Hormonpflaster, Vaginalringe oder Implantate] oder Vasektomie des Partners) und eine weitere wirksame Verhütungsmethode (männliches Latex oder synthetisches Kondom). , Diaphragma oder Portiokappe). Die Empfängnisverhütung muss 4 Wochen vor der Einnahme beginnen. Eine zuverlässige Empfängnisverhütung ist auch dann angezeigt, wenn eine Vorgeschichte von Unfruchtbarkeit bestanden hat, es sei denn, sie ist auf eine Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie zurückzuführen.
• Ein Mann, der mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, muss der Verwendung eines Latex- oder synthetischen Kondoms zustimmen, selbst wenn er eine erfolgreiche Vasektomie hatte. Alle Männer dürfen außerdem während der Studie, für 4 Wochen nach der letzten Lenalidomid-Dosis, für 90 Tage nach der letzten Carfilzomib-Dosis und für 4 Monate nach der letzten Isatuximab-Dosis kein Sperma spenden.
• Eine Frau im gebärfähigen Alter muss beim Screening 2 negative Serum- oder Urin-Schwangerschaftstests haben, der erste innerhalb von 10 bis 14 Tagen vor der Dosierung und der zweite innerhalb von 24 Stunden vor der Dosierung.
• Jeder Proband (oder sein gesetzlich zulässiger Vertreter) muss eine Einwilligungserklärung (ICF) unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass er oder sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen. Der Proband muss bereit und in der Lage sein, die in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Beschränkungen einzuhalten, wie in der ICF angegeben.

Ausschlusskriterien:

• Jeder potenzielle Proband, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.
• Das Subjekt hat eine Diagnose von primärer Amyloidose, monoklonaler Gammopathie von unbestimmter Bedeutung oder schwelendes multiples Myelom. Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz ist definiert durch das Vorhandensein von M-Protein im Serum < 3 g/dl; Fehlen von lytischen Knochenläsionen, Anämie, Hyperkalzämie und Niereninsuffizienz im Zusammenhang mit dem M-Protein; und (falls bestimmt) Anteil an Plasmazellen im Knochenmark von 10 % oder weniger. Das schwelende multiple Myelom ist definiert als asymptomatisches MM ohne damit verbundene Organ- oder Gewebeschädigung und Organschädigung.
• Das Subjekt hat eine Diagnose der Waldenström-Krankheit oder anderer Zustände, bei denen IgM M-Protein vorhanden ist, ohne dass eine klonale Plasmazellinfiltration mit lytischen Knochenläsionen vorliegt
• Das Subjekt hat eine vorherige oder aktuelle systemische Therapie oder SCT für MM, mit Ausnahme einer Notfallanwendung einer Kurzkur (entsprechend Dexamethason 40 mg / Tag für maximal 4 Tage) von Kortikosteroiden vor der Behandlung.
• Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Malignität (außer MM) innerhalb von 5 Jahren vor dem Datum der Registrierung (Ausnahmen sind Plattenepithelkarzinome und Basalzellkarzinome der Haut und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder Malignität, die nach Meinung des Ermittlers mit übereinstimmen mit dem medizinischen Monitor des Sponsors, gilt als geheilt mit minimalem Rezidivrisiko innerhalb von 5 Jahren).
• Das Subjekt hat sich innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung einer Strahlentherapie unterzogen.
• Der Proband hat sich innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung einer Plasmapherese unterzogen.
• Das Subjekt zeigt klinische Anzeichen einer meningealen Beteiligung von MM.
• Das Subjekt hat eine bekannte chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) (definiert als forciertes Ausatmungsvolumen [FEV] in 1 Sekunde <60 % des vorhergesagten Normalwerts), anhaltendes Asthma oder eine Vorgeschichte von Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre (intermittierendes Asthma ist zulässig) . Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter COPD oder Asthma muss während des Screenings ein FEV1-Test durchgeführt werden.
• Das Subjekt ist bekanntermaßen seropositiv für die Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder hat bekanntermaßen eine aktive Hepatitis B oder Hepatitis C.
• Der Proband hat gleichzeitig einen medizinischen oder psychiatrischen Zustand oder eine Krankheit (z. B. aktive systemische Infektion, unkontrollierter Diabetes, akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung), die wahrscheinlich die Studienverfahren oder -ergebnisse beeinträchtigen oder die nach Ansicht des Prüfarztes darstellen würden a Risiko für die Teilnahme an dieser Studie.

• Das Subjekt hat eine klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich:

  • Myokardinfarkt innerhalb von 1 Jahr vor der Einschreibung oder eine instabile oder unkontrollierte Krankheit/ein Zustand, der mit der Herzfunktion zusammenhängt oder diese beeinträchtigt (z. B. instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, Klasse III-IV der New York Heart Association;
  • unkontrollierte Herzrhythmusstörungen (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Version 4 Grad ≥2) oder klinisch signifikante EKG-Anomalien;
  • 12-Kanal-Screening-EKG mit einem Basislinien-QT-Intervall, korrigiert durch die Fridericia-Formel (QTcF) >470 ms.
  • unkontrollierter Bluthochdruck
• Das Subjekt hat bekannte Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber Kortikosteroiden, monoklonalen Antikörpern oder menschlichen Proteinen oder deren Hilfsstoffen (siehe entsprechende Packungsbeilagen oder IB) oder eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber von Säugetieren stammenden Produkten.
• Der Proband hat eine Plasmazellleukämie (gemäß dem Kriterium der Weltgesundheitsorganisation [WHO]: ≥20 % der Zellen im peripheren Blut mit einer absoluten Plasmazellzahl von mehr als 2 × 109/l) oder ein POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonales Protein und Hautveränderungen).
• Es ist bekannt oder wird vermutet, dass der Proband das Studienprotokoll nicht einhalten kann (z. B. aufgrund von Alkoholismus, Drogenabhängigkeit oder psychischen Störungen). Das Subjekt hat eine Bedingung, für die nach Meinung des Ermittlers die Teilnahme nicht im besten Interesse des Subjekts wäre (z. B. das Wohlbefinden beeinträchtigen) oder die die im Protokoll festgelegten Bewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnte.
• Das Subjekt ist eine Frau, die schwanger ist oder stillt oder eine Schwangerschaft plant, während sie innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis von Lenalidomid oder Carfilzomib oder innerhalb von 4 Monaten nach der letzten Dosis von Isatuximab in diese Studie aufgenommen wurde. Oder der Proband ist ein Mann, der plant, ein Kind zu zeugen, während er in diese Studie eingeschrieben ist, innerhalb von 4 Wochen nach der letzten Dosis von Lenalidomid, innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis von Carfilzomib oder innerhalb von 4 Monaten nach der letzten Dosis von Isatuximab.
• Der Proband hatte innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme eine größere Operation oder hat sich nicht vollständig von der Operation erholt oder hat eine geplante Operation während der Zeit, in der der Proband voraussichtlich an der Studie teilnehmen wird. Eine Kyphoplastie oder Vertebroplastie wird nicht als größere Operation angesehen.
• Das Subjekt hat innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung ein Prüfpräparat (einschließlich Prüfimpfstoffe) erhalten oder ein invasives Prüfmedizinprodukt verwendet oder ist derzeit in eine interventionelle Prüfstudie eingeschrieben.
• Das Subjekt hat Kontraindikationen für die erforderliche Prophylaxe für tiefe Venenthrombose und Lungenembolie.
• Auftreten von Magen-Darm-Erkrankungen, die die Resorption von oralen Arzneimitteln erheblich verändern können.
• Periphere Neuropathie ≥ Grad 2 bei klinischer Untersuchung während des Screeningzeitraums.
• Systemische Behandlung mit starken CYP1A2-Inhibitoren (Fluvoxamin, Enoxacin), starken CYP3A-Inhibitoren (Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Voriconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Posaconazol) oder starken CYP3A-Induktoren (Rifampin, Rifapentin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobartital), oder Verwendung von Ginkgo biloba, Johanniskraut innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.