KRDI v MM způsobilém k transplantaci

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt musí být starší 18 let.

• Subjekt musí mít zdokumentovaný mnohočetný myelom splňující kritéria CRAB a měřitelné onemocnění definované jako:

  • Monoklonální plazmatické buňky v kostní dřeni ≥10 % nebo přítomnost biopsií prokázaného plazmocytomu.
  • Měřitelné onemocnění definované kterýmkoli z následujících:
  • IgG myelom: hladina monoklonálního paraproteinu (M-protein) v séru ≥,5 g/dl nebo hladina M-proteinu v moči ≥200 mg/24 hodin; nebo
  • Mnohočetný myelom IgA, IgM nebo IgD: hladina M-proteinu v séru ≥0,25 g/dl nebo hladina M-proteinu v moči ≥200 mg/24 hodin; nebo
  • Mnohočetný myelom lehkého řetězce: Lehký řetězec volného imunoglobulinu v séru ≥10 mg/dl a abnormální poměr volného lehkého řetězce kappa lambda v séru.
  • Šedesát procent nebo více klonálních plazmatických buněk při vyšetření kostní dřeně.
  • Poměr zapojeného/nezapojeného volného lehkého řetězce v séru 100 nebo vyšší, za předpokladu, že absolutní hladina zapojeného volného lehkého řetězce je alespoň 100 mg/l ("zapojený" volný lehký řetězec pacienta - buď kappa nebo lambda - je ten, který je nad normálním referenčním rozsahem; nezúčastněný lehký řetězec je ten, který je typicky v normálním rozsahu nebo pod ním).
  • Více než jedna fokální léze na snímku z magnetické rezonance (MRI), která je alespoň 5 mm nebo větší.
• Nově diagnostikovaný a považovaný za kandidáta na vysokodávkovou chemoterapii s transplantací kmenových buněk.
• Subjekt musí mít skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.

• Subjekt musí mít před léčbou klinické laboratorní hodnoty splňující následující kritéria během fáze screeningu:

  • hemoglobin ≥ 7,5 g/dl (≥ mmol/l; předchozí transfuze červených krvinek nebo použití rekombinantního lidského erytropoetinu je povoleno);
  • absolutní počet neutrofilů ≥1,0 ​​x 109/l (je povoleno použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů [GCSF]);
  • počet krevních destiček ≥70 x 109/l u subjektů, u kterých <50 % jaderných buněk kostní dřeně jsou plazmatické buňky; jinak počet krevních destiček >50 × 109/l (transfuze nejsou povoleny k dosažení tohoto minimálního počtu krevních destiček)
  • aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5 x horní hranice normy (ULN);
  • alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5 x ULN;
  • celkový bilirubin ≤ 2,0 x ULN, s výjimkou pacientů s vrozenou bilirubinémií, jako je Gilbertův syndrom (přímý bilirubin ≤ 2,0 x ULN)
  • clearance kreatininu ≥30 ml/min
  • korigovaný sérový vápník ≤14 mg/dl (≤3,5 mmol/l); nebo volný ionizovaný vápník <6,5 mg/dl (<1,6 mmol/l).
• Ženy ve fertilním věku se musí zavázat, že se buď trvale zdrží heterosexuálního pohlavního styku, nebo budou používat 2 metody spolehlivé antikoncepce současně. Patří sem jedna vysoce účinná forma antikoncepce (podvázání vejcovodů, nitroděložní tělísko [IUD], hormonální [antikoncepční pilulky, injekce, hormonální náplasti, vaginální kroužky nebo implantáty] nebo partnerská vasektomie) a jedna další účinná antikoncepční metoda (mužský latex nebo syntetický kondom bránice nebo cervikální čepice). Antikoncepce musí začít 4 týdny před podáním. Spolehlivá antikoncepce je indikována i tam, kde se v anamnéze vyskytla neplodnost, pokud nebyla způsobena hysterektomií nebo bilaterální ooforektomií.
• Muž, který je sexuálně aktivní se ženou v plodném věku, musí souhlasit s použitím latexového nebo syntetického kondomu, i když měl úspěšnou vasektomii. Všichni muži také nesmí během studie darovat sperma po dobu 4 týdnů po poslední dávce lenalidomidu, 90 dnů po poslední dávce karfilzomibu a 4 měsíce po poslední dávce isatuximabu.
• Žena ve fertilním věku musí mít při screeningu 2 negativní těhotenské testy v séru nebo moči, první během 10 až 14 dnů před podáním dávky a druhý během 24 hodin před podáním dávky.
• Každý subjekt (nebo jeho právně přijatelný zástupce) musí podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF), v němž uvede, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii a je ochoten se studie zúčastnit. Subjekt musí být ochoten a schopen dodržovat zákazy a omezení uvedené v tomto protokolu, jak je uvedeno v ICF.

Kritéria vyloučení:

• Jakýkoli potenciální subjekt, který splní kterékoli z následujících kritérií, bude vyloučen z účasti ve studii.
• Subjekt má diagnózu primární amyloidózy, monoklonální gamapatie neurčeného významu nebo doutnající mnohočetný myelom. Monoklonální gamapatie neurčeného významu je definována přítomností sérového M-proteinu <3 g/dl; nepřítomnost lytických kostních lézí, anémie, hyperkalcémie a renální insuficience související s M-proteinem; a (pokud je stanoveno) podíl plazmatických buněk v kostní dřeni 10 % nebo méně. Doutnající mnohočetný myelom je definován jako asymptomatický MM s absencí souvisejícího poškození orgánů nebo tkání a poškození orgánů.
• Subjekt má diagnózu Waldenströmovy choroby nebo jiných stavů, ve kterých je přítomen IgM M-protein v nepřítomnosti klonální infiltrace plazmatických buněk s lytickými kostními lézemi
• Subjekt má předchozí nebo současnou systémovou terapii nebo SCT pro MM, s výjimkou nouzového použití krátké kúry (ekvivalent dexametazonu 40 mg/den po dobu maximálně 4 dnů) kortikosteroidů před léčbou.
• Subjekt měl v anamnéze malignitu (jinou než MM) během 5 let před datem zařazení (výjimkou jsou spinocelulární a bazaliomy kůže a karcinom in situ děložního čípku, nebo malignita, která podle názoru zkoušejícího se shodou s lékařským monitorem zadavatele, je považován za vyléčený s minimálním rizikem recidivy do 5 let).
• Subjekt měl radiační terapii do 14 dnů od zařazení.
• Subjekt měl plazmaferézu do 28 dnů od zařazení.
• Subjekt vykazuje klinické známky meningeálního postižení MM.
• Subjekt má známou chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) (definovanou jako usilovný výdechový objem [FEV] za 1 sekundu < 60 % předpokládaného normálu), přetrvávající astma nebo astma v anamnéze během posledních 2 let (intermitentní astma je povoleno) . Subjekty se známou nebo suspektní CHOPN nebo astmatem musí mít během screeningu test FEV1.
• Je známo, že subjekt je séropozitivní na anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) nebo je známo, že má aktivní hepatitidu B nebo hepatitidu C.
• Subjekt má jakýkoli souběžný zdravotní nebo psychiatrický stav nebo onemocnění (např. aktivní systémová infekce, nekontrolovaný diabetes, akutní difuzní infiltrativní plicní onemocnění), které pravděpodobně interferují s postupy nebo výsledky studie, nebo které by podle názoru zkoušejícího představovaly riziko účasti v této studii.

• Subjekt má klinicky významné onemocnění srdce, včetně:

  • infarkt myokardu během 1 roku před zařazením do studie nebo nestabilní nebo nekontrolované onemocnění/stav související se srdeční funkcí nebo ji ovlivňující (např. nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, třída III-IV podle New York Heart Association;
  • nekontrolovaná srdeční arytmie (společná terminologická kritéria National Cancer Institute pro nežádoucí příhody [NCI CTCAE] verze 4 stupeň ≥2) nebo klinicky významné abnormality EKG;
  • screening 12svodového EKG ukazující základní interval QT korigovaný Fridericiovým vzorcem (QTcF) >470 ms.
  • nekontrolovaná hypertenze
• Subjekt má známé alergie, přecitlivělost nebo intoleranci na kortikosteroidy, monoklonální protilátky nebo lidské proteiny nebo jejich pomocné látky (viz příslušné příbalové informace nebo IB) nebo známou citlivost na produkty pocházející ze savců.
• Subjekt má plazmatickou leukémii (podle kritéria Světové zdravotnické organizace [WHO]: ≥20 % buněk v periferní krvi s absolutním počtem plazmatických buněk vyšším než 2 × 109/l) nebo POEMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální protein a kožní změny).
• O subjektu je známo nebo je u něj podezření, že není schopen dodržovat protokol studie (např. kvůli alkoholismu, drogové závislosti nebo psychické poruše). Subjekt má jakýkoli stav, pro který by podle názoru zkoušejícího nebyla účast v nejlepším zájmu subjektu (např. ohrozila jeho pohodu) nebo která by mohla zabránit, omezit nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení.
• Subjektem je žena, která je těhotná, kojí nebo plánuje otěhotnět, zatímco je zařazena do této studie do 30 dnů po poslední dávce lenalidomidu nebo karfilzomibu nebo do 4 měsíců po poslední dávce isatuximabu. Nebo je subjektem muž, který plánuje zplodit dítě, zatímco je zařazen do této studie, do 4 týdnů po poslední dávce lenalidomidu, do 90 dnů od poslední dávky karfilzomibu nebo do 4 měsíců po poslední dávce isatuximabu.
• Subjekt prodělal větší chirurgický zákrok během 2 týdnů před zařazením nebo se plně nezotavil z chirurgického zákroku, nebo má operaci naplánovanou během doby, kdy se očekává, že se bude účastnit studie. Kyfoplastika nebo vertebroplastika se nepovažuje za velký chirurgický výkon.
• Subjekt dostal testovaný lék (včetně testovaných vakcín) nebo použil invazivní výzkumný zdravotnický prostředek během 4 týdnů před zařazením nebo je aktuálně zařazen do intervenční výzkumné studie.
• Subjekt má kontraindikace k požadované profylaxi hluboké žilní trombózy a plicní embolie.
• Výskyt gastrointestinálního onemocnění, které může významně změnit absorpci perorálních léků.
• Periferní neuropatie ≥ 2. stupeň při klinickém vyšetření během období screeningu.
• Systémová léčba silnými inhibitory CYP1A2 (fluvoxamin, enoxacin), silnými inhibitory CYP3A (klaritromycin, telithromycin, itrakonazol, vorikonazol, ketokonazol, nefazodon, posakonazol) nebo silnými induktory CYP3A (rifampin, rifapentin, fenmazepartin, fenmazepin, rifabutital), nebo použití Ginkgo biloba, třezalky tečkované během 14 dnů před první dávkou studijní léčby.