Biologische Therapie und Gentherapie bei der Behandlung von Kindern mit rezidivierendem oder refraktärem Neuroblastom

ZIELE: I. Bestimmung der Sicherheit und Toxizität der zellulären Immuntherapie unter Verwendung von ex vivo expandierten autologen CD8+ zytotoxischen T-Lymphozytenklonen, die genetisch modifiziert wurden, um den chimären CE7R scFvFc:zeta-Immunrezeptor und das HyTK-Selektions-/Suizidgen bei Kindern mit rezidivierendem oder refraktärem disseminiertem Neuroblastom zu exprimieren. II. Bestimmen Sie die Antitumoraktivität dieses Regimes bei diesen Patienten. III. Bestimmen Sie die Dauer der In-vivo-Persistenz adoptiv übertragener Klone und die Wirkung von Interleukin-2 auf die Aufrechterhaltung der In-vivo-Persistenz dieser Klone. IV. Screening auf die Entwicklung von Anti-scFvFc:zeta- und HyTK-Immunantworten des Wirts bei Patienten, die mit diesem Regime behandelt wurden. V. Bestimmen Sie die Wirksamkeit von Ganciclovir bei der Ablation übertragener Klone in vivo, wenn bei diesen Patienten Toxizität auftritt.

ÜBERBLICK: Dies ist eine multizentrische Studie. Die Patienten werden einer autologen peripheren Blutstammzellenentnahme unterzogen. CD8+ zytotoxische T-Lymphozyten (CTL)-Klone werden isoliert, genetisch modifiziert, um den chimären CE7R-scFvFc:zeta-Immunrezeptor und das HyTK-Selektions-/Selbstmordgen zu exprimieren, und dann ex vivo expandiert. Während die modifizierten CTL-Klone erzeugt werden, erhalten die Patienten jeweils ein individualisiertes Salvage-Chemotherapieschema, das aus einem der Folgenden bestehen kann: Cyclophosphamid und Topotecan; Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid; oder ein anderes Chemotherapieschema, das vom primären Onkologen des Patienten ausgewählt wird. Die erste Kohorte von 5 Patienten erhält ansteigende Dosen von modifizierten CTL-Klonen IV über 30 Minuten an den Tagen 0, 14 und 28 in Abwesenheit von Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität. Jeder Patient beginnt mit der Serie von 3 Infusionen, sobald eine ausreichende Anzahl von modifizierten CTL-Klonen fertig ist und nachdem die akuten Nebenwirkungen der Chemotherapie abgeklungen sind. In Abwesenheit einer inakzeptablen Toxizität in der ersten Kohorte erhält die zweite Kohorte von 5 Patienten die gleiche Behandlung wie Kohorte 1 plus Interleukin-2 subkutan alle 12 Stunden an den Tagen 15–24 und 29–38. Patienten mit inakzeptabler Toxizität erhalten Ganciclovir i.v. alle 12 Stunden für 14 Tage (oder länger, wenn in diesem Intervall keine symptomatische Besserung erreicht wird). Die Patienten werden am Tag 100 und danach periodisch nachuntersucht.

PROJEKTE ZUSAMMENFASSUNG: Insgesamt 10 Patienten werden für diese Studie innerhalb von 3 Jahren aufgenommen.