Zinkergänzung bei Cholerapatienten

Studiendesign:

Eine randomisierte klinische Doppelblindstudie mit Zink und Placebo.

Randomisierung:

Die Patienten werden in eine von zwei Gruppen, A oder B, randomisiert. Die Block-Randomisierung erfolgt mit einer Blocklänge von 6. Gruppe A erhält Zink + Erythromycin und Gruppe B: Placebo + Erythromycin

Dosis von Erythromycin

Sirup/Tablette Erythromycin 50 mg/kg/24 Stunden in 4 aufgeteilten Dosen für 3 Tage.

Dosis Zink:

Zinkacetat wird mit 10 mg zweimal täglich (10 mg x 2 = 20 mg elementares Zink) verabreicht, bis die Cholera abgeklungen ist (der Zeitpunkt des Durchgangs des letzten ungeformten Stuhls oder des ersten geformten Stuhls, gefolgt von 24 Stunden ohne Durchfallstuhl).

Zusammensetzung des Sirups:

Für beide Gruppen besteht der Großteil des Basissirups aus den gleichen Chemikalien; Darüber hinaus wird Gruppe A die Behandlungssubstanz (d. h. elementares Zink 20 mg/Tag)

Sirup A: Menge pro 5 ml

Zinkacetat 10 mg elementares Zink

Sirup B: Basissubstanz

Basissubstanz:

Ascorbinsäure 30 mg Glycerin USP 1,2 ml Propylenglykol USP 0,75 ml Sorbitol 70 % BP 2,0 ml Methylparaben USFN 3,5 mg Polysorate-80 50 mg (Tween-80) BPC Zitronenöl pH-Wert 0,0125 ml Karamellbraune Farbe 1 mg Gereinigtes Wasser 0,75 ml

Klinischer Ablauf im Krankenhaus:

Patienten, die die Auswahlkriterien erfüllen, werden zunächst sechs Stunden lang beobachtet, während ihre Urin- und Stuhlproben separat gesammelt werden. Patienten, deren anfängliche Stuhlausscheidung > 4 ml/kg/Stunde während dieses Zeitraums und die Dunkelfelduntersuchung des Stuhls positiv sind, werden in die Studie aufgenommen. Die Patienten werden auf der Studienstation untergebracht. Nach vollständiger Flüssigkeitszufuhr werden die Patienten in Sechserblöcken randomisiert einer von zwei Gruppen A und B zugeteilt. Gruppe A erhält Zinksirup und Gruppe B Placebo, bis die Cholera abgeklungen ist. Beide Gruppen erhalten identische Flaschen, die Sirup mit demselben Geschmack enthalten, und es wird nur eine eindeutige Seriennummer auf die Flaschen geschrieben. Die Nummer gibt ein genaues Studienfach an. Beide Gruppen erhalten Sirup/Tab Erythromycin. Bei der Aufnahme nach vollständiger Dehydrierung wird 1 ml Blut für Serumzink entnommen und dieser Test wird zum Zeitpunkt der Entlassung wiederholt. Stuhlkultur und Empfindlichkeit (C/S) werden täglich bis zum Tag der Genesung oder 5 Tage gesendet. Bei allen Patienten wird ein Ausgleich durchgeführt, bis die Cholera abgeklungen ist. Wenn nach der Aufnahme irgendwelche Komplikationen auftreten, wird die Studie abgebrochen und der Patient entsprechend behandelt.

Beurteilung der Austrocknung:

Um Beobachtungsvariationen zu reduzieren, insbesondere in Bezug auf die Erfassung der Dehydratation, wird ein standardisiertes Formular zur Erfassung der Dehydratation entwickelt.

ZUSTAND* (1=normal, 2=reizbar/weniger aktiv, 3=lethargisch/komatös) MUKOSA (1=normal, 2=trocken)

AUGEN (1=normal, 2=eingefallen) DURST* (1=normal, 2=durstig, 3=kann nicht trinken) HAUTTURGOR* (1=normal, 2=vermindert) PULS* (1=normal, 3=schwächlich/ abwesend)

DEHYDRATATIONSSTATUS:

1. keine Anzeichen von Austrocknung
2. etwas Dehydrierung (zwei mit 2 kodierte Zeichen mit mindestens einem Schlüsselzeichen*)
3. schwere Dehydratation (etwas Dehydration, plus ein Schlüsselzeichen* codiert 3)

(* Diese Methode wurde kürzlich von einer Gruppe internationaler Experten für orale Rehydratationstherapie validiert, die zu ICDDR, B eingeladen wurden, und wird derzeit in einer großen, von der WHO gesponserten multizentrischen Studie zur Bewertung von ORS mit niedriger Osmolarität verwendet. Die Ermittler wurden in dieser Methode geschult).

Rehydrierungsphase:

Alle in dieser Studie rekrutierten Patienten haben entweder eine gewisse Dehydratation oder eine schwere Dehydratation. Daher werden alle Patienten, bevor sie in die Studie randomisiert werden, während der ersten 6 Stunden entweder durch ORS oder intravenöse Flüssigkeit rehydriert. Patienten mit Anzeichen einer gewissen Dehydratation werden durch ORS rehydriert und Patienten mit schwerer Dehydratation werden intravenös wie unten beschrieben rehydriert. Die folgenden IV-Flüssigkeiten werden verwendet:

Natrium-Kaliumchlorid-Acetat-Dhaka-Lösung (mmol/l) (mmol/l) (mmol/l) (mmol/l) 133 13 98 48 Die Verabreichungsrate beträgt 100 ml/kg über 4 Stunden, plus volumenweise Substitution für laufende Verluste stündlich.

Wenn nach vier Stunden:

1. Der Patient ist vollständig rehydriert, er/sie wird randomisiert einer der Behandlungsgruppen zugeteilt;
2. Eine gewisse Dehydratation bleibt bestehen, die intravenöse Infusion wird mit einer Rate von 50 ml/kg über 2 Stunden fortgesetzt, plus Ersatzvolumen für das Volumen andauernder Verluste;
3. Bleibt eine schwere Dehydratation bestehen, wird die IV-Infusion für weitere 2 Stunden mit einer Rate von 100 ml/kg fortgesetzt, zuzüglich des Ersatzes laufender Verluste. Dies ist jedoch sehr ungewöhnlich und tritt nur bei sehr wenigen Patienten auf, die häufig großen, wässrigen Stuhlgang haben.

Wenn der Patient nach sechs Stunden vollständig rehydriert ist, wird er randomisiert einer der Behandlungsgruppen zugeteilt. Wenn die Anzeichen einer Dehydratation nach 6 Stunden bestehen bleiben, wird der Patient von der Studie ausgeschlossen. Die gesamte Aufnahme und Abgabe während dieser anfänglichen Rehydrierungsphase wird aufgezeichnet.

Wartungsphase:

Nach Abschluss der Rehydrierung werden die Probanden randomisiert einer der beiden Gruppen Gruppe A und Gruppe B zugeteilt. Gruppe A erhält Zinkacetat und Gruppe B Placebo. Die Supplementierung mit Zink oder Placebo wird fortgesetzt, bis der Durchfall abgeklungen ist. Laufende Stuhlverluste werden durch die gleiche Menge Rice-ORS ersetzt.

Ernährungsmanagement:

Alle Patienten erhalten eine standardisierte Krankenhausdiät, die Milchsuji, Reis, Gemüse, Daal, Brotbanane und Hühnchen oder Fisch umfasst.

Ein- und Ausgangsmessung:

Alle oralen und intravenösen Flüssigkeiten werden gemessen und aufgezeichnet, bis die Cholera abgeklungen ist. Das Stuhlgewicht wird alle 8 Stunden getrennt vom Urin gemessen, bis die Cholera abgeklungen ist. Der Urin wird getrennt und alle 8 Stunden gemessen, das Gewicht des Erbrochenen wird ebenfalls alle 8 Stunden gemessen. Tägliche klinische Untersuchungen werden von den Prüfärzten und dem Prüfarzt durchgeführt, wobei die Konsistenz und Beschaffenheit des Stuhls beobachtet werden.

Klinische Genesung:

Klinische Genesung wird definiert als die Zeit des Durchgangs des letzten ungeformten Stuhls oder des ersten geformten Stuhls, gefolgt von 24 Stunden ohne Durchfallstuhl.

Berechnung der Stichprobengröße:

Wir gehen davon aus, dass Zink die mittlere Krankheitsdauer im Vergleich zur Erythromycin-Gruppe18 bei 90 % Leistung und 5 % Konfidenzniveau um 20 % reduzieren wird. Daher beträgt die Stichprobengröße:

n=2 (SD)2 aß/(D)2 n=2 (5)2 10,5/(2,6)2 n = 77,66 = 78 pro Behandlungsgruppe Die Gesamtzahl der Proben beträgt also 78 x 2 = 156. Unter Berücksichtigung von 15 % Dropout beträgt die Gesamtzahl der Proben 156 + 24 = 180

Beurteilung der Gewichtszunahme:

Das Gewicht wird bei der Aufnahme und täglich gemessen, bis die Cholera abgeklungen ist.

Labortests:

1. Mikroskopische Untersuchung

   1. Bei der Aufnahme wird eine Dunkelfelduntersuchung an Stuhlproben durchgeführt.

2. Mikrobiologische Assays:

   1 Täglicher Stuhlgang C/S wird durchgeführt, bis die Cholera abgeklungen ist oder 5 Tage.

3. Mikronährstoff-Assay:

   1. Der Zinkspiegel im Serum wird am Tag 1 und am Tag der Erholung bestimmt
   2. Zufällig wird bei 20 % der Proben ein Zinkverlust bei Cholera beobachtet.