Prospektive randomisierte Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Micardis® vs. Ramipril unter Verwendung von ABPM (PRISMA)

Sekundäre Ziele werden Telmisartan (80 mg) (MICARDIS® und Ramipril (5 mg und 10 mg) vergleichen auf: 1) die Reduktion des mittleren Pulsdrucks (PP) des ABPM in den letzten 6 Stunden relativ zur Dosierung, 2) die Reduktionen des 24-Stunden-ABPM-Mittelwert DBP, SBP und PP relativ zur Dosierung, 3) Reduktionen des ABPM-Mittelwertes DBP, SBP und PP während anderer Perioden des 24-Stunden-Dosierungsintervalls (d. h. morgens, tagsüber und nachts) relativ zur Uhrzeit, 4) Änderung der systolischen und diastolischen Blutdruckbelastung gegenüber dem Ausgangswert während des 24-Stunden-Dosierungsintervalls, 5) Verringerungen des mittleren DBP und SBD im Sitzen, gemessen mit einem manuellen Manschetten-Blutdruckmessgerät in der Klinik, 6) Responderraten, bestimmt durch beide ABPM und manuelle Manschettenmessungen in der Klinik und 7) Gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQL).

Studienhypothese:

Es wird angenommen, dass der Anstieg des Blutdrucks (BP) in den letzten Stunden der Schlafperiode eine Ursache für die hohe Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse am Morgen ist. Ziel der vorliegenden Studie ist es zu zeigen, dass Telmisartan (MICARDIS®) Ramipril bei der Senkung des Blutdrucks bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie nicht unterlegen ist. Der Blutdruck wird durch ambulante Blutdrucküberwachung (ABPM) beurteilt, da dies einen Vergleich der gesamten 24-Stunden-Wirkung beider Behandlungen ohne Artefakte (z. B. Weißkittel-Hypertonie) ermöglicht, die durch die Blutdruckmessung in der Klinik eingeführt werden. Dadurch wird der diastolische Blutdruck über das gesamte 24-Stunden-Dosierungsintervall gemessen, wobei sich die Hauptaufmerksamkeit auf die letzten sechs Stunden des Dosierungsintervalls konzentriert.

NULL- UND ALTERNATIVE HYPOTHESEN Um die multiplen Hypothesen (z. B. Nicht-Unterlegenheit und Überlegenheit von Telmisartan im Vergleich zu Ramipril) zu testen, wurden mehrere Dosierungen (d. h. Telmisartan 80 mg (MICARDIS®) versus Ramipril 5 mg und Ramipril 10 mg nach 8 und 14 Behandlungswochen verabreicht ) und den beiden Endpunkten (d. h. Reduktion von DBP und SBP während der letzten 6 Stunden des 24-Stunden-Dosierungsintervalls), gemessen durch ABPM, wird ein vollständig hierarchisches, geschlossenes Testverfahren verwendet.

Hierarchisches geschlossenes Testverfahren:

1. Nicht-Unterlegenheit von Telmisartan 80 mg (MICARDIS®) im Vergleich zu Ramipril 5 mg am Ende des 8-wöchigen Behandlungszeitraums bei der DBP-Reduktion während der letzten 6 Stunden des 24-stündigen Dosierungsintervalls; wenn signifikant dann,
2. Überlegenheit von Telmisartan 80 mg (MICARDIS®) im Vergleich zu Ramipril 5 mg am Ende des 8-wöchigen Behandlungszeitraums bei der DBP-Reduktion während der letzten 6 Stunden des 24-Stunden-Dosierungsintervalls; wenn signifikant dann,
3. Überlegenheit von Telmisartan 80 mg (MICARDIS®) im Vergleich zu Ramipril 5 mg am Ende des 8-wöchigen Behandlungszeitraums bei der Senkung des SBD während der letzten 6 Stunden des 24-Stunden-Dosierungsintervalls; wenn signifikant dann,
4. Nicht-Unterlegenheit von Telmisartan 80 mg (MICARDIS®) im Vergleich zu Ramipril 10 mg am Ende eines 14-wöchigen Behandlungszeitraums bei der DBP-Reduktion während der letzten 6 Stunden des 24-Stunden-Dosierungsintervalls; wenn signifikant dann,
5. Überlegenheit von Telmisartan 80 mg (MICARDIS®) im Vergleich zu Ramipril 10 mg am Ende eines 14-wöchigen Behandlungszeitraums bei der DBP-Reduktion während der letzten 6 Stunden des 24-Stunden-Dosierungsintervalls; und wenn signifikant dann,
6. Überlegenheit von Telmisartan 80 mg (MICARDIS®) im Vergleich zu Ramipril 10 mg am Ende eines 14-wöchigen Behandlungszeitraums bei der Senkung des SBD während der letzten 6 Stunden des 24-Stunden-Dosierungsintervalls.

Eine Differenz von 2 mmHg wurde als maximale Differenz zwischen den mittleren DBP-Abnahmen während der letzten 6 Stunden des 24-Stunden-Dosierungsintervalls für die beiden Behandlungen bestimmt, die als klinisch unbedeutend angesehen würden (d. h. die Grenze für nicht Minderwertigkeit). Daher wird die Nicht-Unterlegenheit von Telmisartan im Vergleich zu Ramipril anhand der folgenden Hypothesen getestet:

Nullhypothese:

Die durchschnittliche Abnahme des mittleren ABPM-DBP gegenüber dem Ausgangswert während der letzten 6 Stunden des 24-Stunden-Dosierungsintervalls für Telmisartan 80 mg (MICARDIS®) ist der für Ramipril um mindestens 2 mmHg unterlegen.

Alternative Hypothese: Die durchschnittliche Gesamtreduktion des ABPM-Mittelwerts DBP gegenüber dem Ausgangswert während der letzten 6 Stunden des 24-Stunden-Dosierungsintervalls für Telmisartan 80 mg (MICARDIS®) ist weniger als 2 mmHg geringer als die für Ramipril.

Diese Hypothesen können formuliert werden als:

H0: dT – dR kleiner oder gleich –2 mmHg versus HA: dT – dR > –2 mmHg, wobei dT und dR die gesamte mittlere Reduktion des ABPM-Mittelwerts DBP gegenüber dem Ausgangswert während der letzten 6 Stunden des 24-Stunden-Dosierungsintervalls darstellen für Telmisartan bzw. Ramipril, bereinigt um alle anderen im statistischen Modell enthaltenen Faktoren.

Wenn die untere Grenze des zweiseitigen 95 %-Konfidenzintervalls für die Differenz zwischen den Mittelwerten der kleinsten Quadrate beider Behandlungen (Telmisartan - Ramipril) über -2 mmHg liegt, wird davon ausgegangen, dass Telmisartan 80 mg (MICARDIS®) mindestens ist genauso wirksam wie Ramipril (5 mg nach 8 Behandlungswochen oder 10 mg nach 14 Behandlungswochen, je nach Vergleich) bei der Senkung des DBP während der letzten 6 Stunden des 24-Stunden-Dosierungsintervalls.

Die Überlegenheit von Telmisartan (MICARDIS®) im Vergleich zu Ramipril wird anhand der folgenden Hypothesen getestet:

Nullhypothese:

Die mittlere Abnahme des ABPM-Mittelwerts gegenüber dem Ausgangswert während der letzten 6 Stunden des 24-Stunden-Dosierungsintervalls für Telmisartan 80 mg (MICARDIS®) ist kleiner oder gleich der für Ramipril.

Alternative Hypothese: Die durchschnittliche Abnahme des ABPM-Mittelwerts gegenüber dem Ausgangswert während der letzten 6 Stunden des 24-Stunden-Dosierungsintervalls für Telmisartan 80 mg (MICARDIS®) ist größer als die für Ramipril.

Diese Hypothesen können formuliert werden als:

H0: dT – dR kleiner oder gleich 0 mmHg im Vergleich zu HA: dT – dR > 0 mmHg, wobei dT und dR die mittlere Gesamtreduktion des ABPM-Mittelwerts DBP gegenüber dem Ausgangswert während der letzten 6 Stunden des 24-stündigen Dosierungsintervalls für Telmisartan darstellen bzw. Ramipril, bereinigt um alle anderen im statistischen Modell enthaltenen Faktoren.

Wenn die untere Grenze des zweiseitigen 95-%-Konfidenzintervalls für die Differenz zwischen den Mittelwerten der kleinsten Quadrate beider Behandlungen (Telmisartan (MICARDIS®) - Ramipril) größer als null ist, wird gefolgert, dass Telmisartan 80 mg (MICARDIS®) ist Ramipril (5 mg nach 8 Wochen Behandlung oder 10 mg nach 14 Wochen Behandlung, je nach Vergleich) bei der Senkung des Blutdrucks (DBP oder SBP, je nach Vergleich) während der letzten 6 Stunden der 24-Stunden-Dosierung statistisch überlegen Intervall.

Vergleich(e):

Senkung des Blutdrucks während der letzten 6 Stunden des 24-Stunden-Dosierungsintervalls, gemessen anhand des ABPM bei mit Telmisartan (MICARDIS®) behandelten Patienten im Vergleich zu mit Ramipril behandelten Patienten. Die primäre Analyse besteht aus einem geschlossenen Testverfahren, bei dem zunächst die Nichtunterlegenheit von Telmisartan 80 mg (MICARDIS®) im Vergleich zu Ramipril 10 mg nach vierzehnwöchiger Behandlung bei der Senkung des diastolischen Blutdrucks (DBP) getestet wird; falls signifikant, Prüfung auf Überlegenheit von Telmisartan 80 mg (MICARDIS®) im Vergleich zu Ramipril 10 mg bei der DBP-Reduktion; falls signifikant, Prüfung auf Überlegenheit von Telmisartan 80 mg (MICARDIS®) im Vergleich zu Ramipril 10 mg bei der Senkung des systolischen Blutdrucks (SBP); falls signifikant Prüfung auf Nicht-Unterlegenheit von Telmisartan 80 mg (MICARDIS®) gegenüber Ramipril 5 mg nach achtwöchiger Behandlung bei der DBP-Reduktion; falls signifikant, Prüfung auf Überlegenheit von Telmisartan 80 mg (MICARDIS®) im Vergleich zu Ramipril 5 mg bei der DBP-Reduktion; und falls signifikant, Testen der Überlegenheit von Telmisartan 80 mg (MICARDIS®) im Vergleich zu Ramipril 5 mg bei der Verringerung des SBP.