Stammzelltransplantation für Patienten mit Blutkrebs

Die von der BMT-Abteilung des NHLBI durchgeführte Forschung zur Transplantation peripherer Blutstammzellen konzentriert sich auf Ansätze in Transplantationstechniken, die darauf abzielen, die Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD) zu verringern, den Transplantat-gegen-Leukämie-Effekt (GVL) zu erhöhen und/oder das Risiko einer postoperativen Transplantation zu verringern -Transplantatabstoßung oder Krankheitsrückfall.

Die ex vivo selektive Depletion alloreagierender T-Zellen, im Folgenden als selektive Depletion (SD) bezeichnet, stellt eine translationale Strategie dar, die darauf abzielt, schwere GVHD zu reduzieren und gleichzeitig GVL zu erhalten. Wir haben herausgefunden, dass selektiv depletierte Transplantate sicher zu verabreichen sind und mit einer weniger schweren akuten GVHD einhergehen. Dieses Protokoll soll die Sicherheit und Wirksamkeit der Photodepletion (PD) als verbessertes selektives Depletionsverfahren in der HLA-angepassten Transplantation peripherer Blutstammzellen bewerten und bestimmen, ob eine Immunsuppression nach der Transplantation mit Cyclosporin notwendig ist, um eine schwere GVHD nach einer zu verhindern photodepletiertes Transplantat.

Das Protokoll umfasst Probanden im Alter von 18 bis 75 Jahren, bei denen eine hämatologische Malignität diagnostiziert wurde, bei der normalerweise eine allogene Stammzelltransplantation von einem HLA-passenden Geschwister indiziert wäre. Zu den diagnostischen Kategorien gehören akute und chronische Leukämien, myelodysplastische Syndrome, B-Zell-Lymphome, multiple Myelome und myeloproliferative Syndrome.

Den Teilnehmern wird ein zentraler intravenöser (IV) Zugang in eine große Vene gelegt. Das Röhrchen wird zur Verabreichung der gespendeten Stammzellen, Antibiotika und anderen Arzneimitteln, zur Transfusion von roten Blutkörperchen und Blutplättchen sowie zur Entnahme von Blutproben verwendet. Die Behandlung beginnt mit einer konditionierenden Chemotherapie (Fludarabin und Cyclophosphamid) und einer Ganzkörperbestrahlung, um die Immunität zu unterdrücken und eine Abstoßung der gespendeten Stammzellen zu verhindern. Am Tag nach Ende der Chemotherapie werden die Stammzellen über den Zentralkatheter verabreicht. Anschließend erfolgt die Transfusion der Immunzellen des Spenders, die behandelt wurden, um Zellen zu entfernen, die eine schwere GVHD verursachen könnten. Um das Risiko einer GVHD zu minimieren, wird den Patienten außerdem Cyclosporin verabreicht. Nicht alle Teilnehmer erhalten die gleiche Menge dieses Arzneimittels; Um festzustellen, wie viel Immunsuppression zum Schutz vor schwerer GVHD erforderlich ist, variiert die Dauer der Behandlung mit Ciclosporin bei den einzelnen Patienten, je nachdem, wann sie in die Studie aufgenommen wurden und wie gut es den vorangegangenen Patienten ergangen ist.

Der durchschnittliche Krankenhausaufenthalt für eine Stammzelltransplantation beträgt 3 bis 4 Wochen. In den ersten 2 bis 4 Monaten nach der Transplantation kehren die Patienten zu häufigen Nachuntersuchungen zurück. Der überweisende Arzt des Patienten wird gebeten, die Ergebnisse etwaiger Labortests in den ersten drei Jahren mindestens alle drei Monate und danach jährlich an die NIH-Forscher zu senden. Nachuntersuchungen der Patienten sind am NIH 1, 2 und 3 Jahre nach der Transplantation geplant. Nach drei Jahren wird den Teilnehmern die Möglichkeit geboten, sich für das Langzeitbewertungs- und Nachsorgeprotokoll des NHLBI anzumelden.

Die Probanden erhalten ein myeloablatives Konditionierungsschema aus Cyclophosphamid, Fludarabin und Ganzkörperbestrahlung, gefolgt von einer Infusion eines Stammzellprodukts, das mit dem Miltenyi CliniMacs-System zur CD34-Selektion hergestellt wurde, und eines Lymphozytenprodukts, das mithilfe des Photodepletionsansatzes (Kiadis Pharma) selektiv abgereichert wurde ). Ältere Probanden erhalten eine geringere Bestrahlungsdosis, um die Intensität der Behandlung zu verringern.

Um den angemessenen Grad der Immunsuppression nach der Transplantation zu bestimmen, werden wir ein dreistufiges Deeskalationsstufendesign verwenden, an dem 17 Probanden pro Kohorte beteiligt sind (mindestens 17, maximal 51 insgesamt auswertbare Probanden in der Studie). Die Stoppregeln für die Nicht-Rückfall-Mortalität in jeder Kohorte bestimmen, ob mit der nächsten Stufe fortgefahren werden soll; weiterhin Fächer auf dem gleichen Niveau anzusammeln; oder das Protokoll zu stoppen.

Kohorte 1: Niedrig dosiertes Ciclosporin bis zum 90. Tag, dann schrittweise Dosisreduktion bis zum Ende innerhalb von 2 Wochen.

Kohorte 2: Wenn in Kohorte 1 keine schwere GVHD auftritt, beginnt der Ciclosporin-Entzug am Tag 45.

Kohorte 3: Wenn in Kohorte 2 keine schwere GVHD auftritt, wird Ciclosporin in der Zeit nach der Transplantation nicht verwendet.

Primärer Endpunkt ist die Inzidenz einer akuten GVHD Grad III/IV am Tag 90. Sekundäre Endpunkte sind Standardvariablen für das Transplantationsergebnis: Toxizität, Mortalität ohne Rückfall und Überleben.