Eine Phase-I-Studie zur Bewertung von mFOLFOX6 und Avastin mit Nexavar als Erstbehandlung bei metastasiertem Darmkrebs
Diese Forschungsstudie wird an etwa drei Standorten durchgeführt, die mit Accelerated Community Oncology Research Network, Inc. (ACORN) verbunden sind. An dieser Studie werden ca. 45 Probanden teilnehmen.
In dieser Studie erhält jeder die gleiche Dosis mFOLFOX6 und Avastin. Es wird fünf Themengruppen geben. Jede Probandengruppe erhält eine höhere Dosis Nexavar als die vorherige Gruppe. Dies wird so lange fortgesetzt, bis bei einer Probandengruppe schwerwiegende Nebenwirkungen aufgrund der verabreichten Dosis auftreten. Auf diese Weise kann der Sponsor die höchste Nexavar-Dosis bestimmen, die mit mFOLFOX6 und AVastin verwendet werden kann (dies wird als maximal verträgliche Dosis oder MTD bezeichnet).
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Hierbei handelt es sich um eine von Forschern initiierte, multizentrische, netzwerkbasierte, offene Phase-1-Studie zur Dosisfindung. Die maximale Stichprobengröße beträgt 45 Patienten (bis zu 30 Patienten zur Bestimmung der MTD in Phase I und weitere 15 Patienten zur Schätzung des progressionsfreien Überlebens). Alle in Frage kommenden Patienten erhalten das mFOLFOX6-Regime in voller Dosis, gefolgt von einer intravenösen Gabe von 5 mg/kg Bevacizumab am ersten Tag jedes Behandlungszyklus. Die Dauer des Behandlungszyklus beträgt 2 Wochen (Q2W). Sorafenib wird während der gesamten Behandlung ab Tag 1 täglich verabreicht.
Als dosislimitierende Toxizität gilt jedes hämatologische Ereignis 4. Grades oder jedes nicht-hämatologische Ereignis 3. oder 4. Grades, das während Zyklus 1 oder 2 auftritt und auf Sorafenib oder die Kombination zurückzuführen ist. Die folgenden Ereignisse sind von dieser Definition ausgenommen: Übelkeit und/oder Erbrechen Grad 3 als Reaktion auf Antiemetika; Fieber oder Infektion Grad 3; Durchfall Grad 3, der auf eine antidiarrhoische Therapie anspricht.
Drei Patienten werden auf einer Dosisstufe aufgenommen und über zwei Behandlungszyklen auf dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) beobachtet. Die Dosissteigerung für Sorafenib hängt wie folgt von der Anzahl der Patienten ab, bei denen DLT(s) auftritt:
- Wenn bei 0/3 Patienten DLT(s) auftreten, werden 3 weitere Patienten mit der nächsthöheren Dosis behandelt.
- Wenn bei einem Drittel der Patienten DLT(s) auftritt, werden drei weitere Patienten mit dieser Dosis aufgenommen. Wenn bei einem Sechstel der mit dieser Dosis behandelten Patienten DLT(s) auftritt, wird die nächste Kohorte mit der nächsthöheren Dosis behandelt. Wenn jedoch bei ≥2/6 Patienten DLT(s) bei dieser Dosis auftreten, gilt die MTD als überschritten. Zu diesem Zeitpunkt werden drei weitere Patienten mit der nächstniedrigeren Dosis behandelt, es sei denn, sechs wurden bereits mit dieser niedrigeren Dosis behandelt.
- Wenn bei ≥2/3 Patienten DLT(s) bei einer Dosis auftreten, werden drei weitere Patienten mit der nächstniedrigeren Dosis aufgenommen, es sei denn, 6 Patienten wurden bereits mit dieser Dosis behandelt.
Die Dosiserhöhung wird fortgesetzt, bis die MTD bestimmt ist oder bis alle Dosisstufen erreicht sind. Die MTD ist definiert als die Dosis, bei der bei ≤1 von 6 Patienten DLT(s) auftritt und ab der bei ≥2 von 6 Patienten DLT(s) auftritt. Wenn die MTD bei Dosisstufe 2 (oder niedriger) liegt, wird die Studie beendet und es werden keine weiteren Patienten aufgenommen.
Sobald die MTD für Sorafenib in Kombination mit mFOLFOX6 und Bevacizumab ermittelt wurde, werden weitere 15 Patienten mit mCRC in eine Erweiterung der Phase-1-Studie aufgenommen. Diese Patienten werden am MTD mit Sorafenib mit der Kombinationstherapie behandelt, um das PFS und die Sicherheit des Regimes als Erstlinientherapie bei mCRC zu beurteilen. Alle Patienten haben Anspruch auf eine unbefristete Behandlung, sofern keine Krankheitsprogression oder eine inakzeptable Toxizität vorliegt.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Georgia
-
Macon, Georgia, Vereinigte Staaten, 31201
- Central Georgia Cancer Care
-
-
Montana
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Billings, Montana, Vereinigte Staaten, 59101
- Hematology Oncology Centers of the Northern Rockies
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, Vereinigte Staaten, 38120
- The West Clinic
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Keine vorherige Chemotherapie bei metastasierender Erkrankung.
- Histologisch gesichertes kolorektales Karzinom.
- Messbare Krankheit nach RECIST-Kriterien.
- Alter: mindestens 18 Jahre.
- ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 bei Studieneintritt.
Ausreichende Knochenmarks-, Leber- und Nierenfunktion bei Studienbeginn, wie folgt beurteilt:
- Hämoglobin >9,0 g/dl.
- ANC ≥1500/mm3.
- Thrombozytenzahl ≥100.000/mm3.
- Gesamtbilirubin ≤1,5-fach x ULN.
- ALT und AST ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN bei Patienten mit Leberbeteiligung).
- Kreatinin ≤1,5 × ULN.
- INR <1,5 oder ein PT/PTT innerhalb normaler Grenzen. Patienten, die eine gerinnungshemmende Behandlung mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin erhalten, können nach Rücksprache mit ACORN möglicherweise teilnehmen. Bei Patienten, die Warfarin einnehmen, sollte der INR vor Beginn der Behandlung mit Sorafenib gemessen und mindestens wöchentlich bzw. gemäß den örtlichen Pflegestandards überwacht werden, bis der INR stabil ist.
- Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin durchgeführt werden.
- Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (Barrieremethode zur Empfängnisverhütung) zustimmen. Patienten sollten nach der letzten Sorafenib-Gabe mindestens 3 Monate lang eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden.
- Verständnisfähigkeit und Bereitschaft zur Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung. Vor allen studienspezifischen Verfahren muss eine unterzeichnete Einverständniserklärung eingeholt werden.
Ausschlusskriterien:
- Vorherige Anwendung von Bevacizumab.
- Neuropathie ≥ Grad 2 gemäß CTCAE v3.0.
- Durchfall ≥ Grad 2 gemäß CTCAE v3.0 innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
- ECOG-Leistungsstatus ≥ 2.
- Proteinurie zu Studienbeginn: Patienten, bei denen zu Studienbeginn eine Proteinurie > 2+ festgestellt wurde, sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und müssen < 1 Gramm Protein in 24 Stunden nachweisen, um zugelassen zu werden.
- Aktive maligne Erkrankung außer mCRC (außer nicht-melanozytärer Hautkrebs; In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses; In-situ-Karzinom der Brust) innerhalb der letzten 5 Jahre.
- Behandlung mit Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach der Einschreibung.
- Herzerkrankung: Herzinsuffizienz > Klasse II NYHA. Die Patienten dürfen keine instabile Angina pectoris (Angina pectoris in Ruhe) oder neu auftretende Angina pectoris (die innerhalb der letzten 3 Monate begonnen hat) oder innerhalb der letzten 6 Monate einen Myokardinfarkt erlitten haben.
- Bekannte Hirnmetastasen. Patienten mit neurologischen Symptomen müssen sich einer CT-/MRT-Untersuchung des Gehirns unterziehen, um eine Hirnmetastasierung auszuschließen.
- Herzventrikuläre Arrhythmien, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern.
- Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck > 150 mm Hg oder diastolischer Druck > 90 mm Hg, trotz optimaler medizinischer Behandlung.
- Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus oder chronische Hepatitis B oder C.
- Aktive klinisch schwerwiegende Infektion > Grad 2 gemäß CTCAE v3.0.
- Thrombolische oder embolische Ereignisse wie ein zerebrovaskulärer Unfall einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle innerhalb der letzten 6 Monate.
- Lungenblutung/-blutung ≥ Grad 2 gemäß CTCAE v3.0 innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
- Jedes andere Blutungs-/Blutungsereignis ≥ Grad 3 gemäß CTCAE v3.0 innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung.
- Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
- Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie.
- Größere Operation, offene Biopsie oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung; Feinnadelaspiration oder Platzierung einer zentralvenösen Leitung zur Verabreichung einer Chemotherapie innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung.
- Anwendung von täglichen Kortikosteroiden, Johanniskraut, Rifampicin (Rifampicin), Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Ketoconazol. Dexamethason darf während der Teilnahme an dieser Studie nur als Antiemetikum oder als Prämedikation für eine Bevacizumab-Überempfindlichkeitsreaktion eingesetzt werden.
- Bekannte oder vermutete Allergie gegen Sorafenib oder einen anderen im Verlauf dieser Studie verabreichten Wirkstoff.
- Jeder Zustand, der die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigt, ganze Pillen zu schlucken.
- Irgendein Malabsorptionsproblem.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: Experimentell
Alle in Frage kommenden Patienten erhalten das mFOLFOX6-Regime in voller Dosis, gefolgt von einer intravenösen Gabe von 5 mg/kg Bevacizumab am ersten Tag jedes Behandlungszyklus.
Sorafenib wird während der gesamten Behandlung ab Tag 1 täglich verabreicht
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Sorafenib wird ab Tag 1 täglich mit 200 mg QOD bei Dosisstufe 1 verabreicht; 200 mg/Tag bei Dosisstufe 2; 200 mg BID (5 Tage an/2 Tage frei) bei Dosisstufe 3; 200 mg BID bei Dosisstufe 4; und 400 mg BID bei Dosisstufe 5.
Andere Namen:
Bevacizumab wird am ersten Tag jedes Behandlungszyklus in einer Dosis von 5 mg/kg i.v. verabreicht.
Andere Namen:
Das mFOLFOX6-Regime wird am ersten Tag jedes Behandlungszyklus verabreicht.
Dieses Schema besteht aus Oxaliplatin 85 mg/m2 i.v. über 2 Stunden, Leucovorin 400 mg/m2 i.v. über 2 Stunden und Fluorouracil 400 mg/m2 i.v. als Bolus, gefolgt von Fluorouracil 1200 mg/m2 pro Tag für eine 2-tägige kontinuierliche Infusion.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (MTD) von Sorafenib in Kombination mit mFOLFOX6 und Bevacizumab
Zeitfenster: Die MTD wurde während der ersten beiden Behandlungszyklen beurteilt (d. h. in den ersten vier Behandlungswochen, da die Zykluslänge zwei Wochen beträgt).
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Die MTD von Sorafenib wurde mithilfe eines standardmäßigen 3 + 3-Dosis-Eskalations-Kohortendesigns bestimmt.
Die Gesamtprobe und die Anzahl der Patienten, die jede Dosis erhalten, hängen von der Häufigkeit dosislimitierender Toxizitäten (DLT) bei jeder Dosierung ab.
Wenn bei 0 von 3 Patienten eine DLT bei einer bestimmten Dosierungsstufe auftritt, werden 3 Patienten bei der nächsten Dosierungsstufe aufgenommen.
Wenn bei mehr als oder gleich 2 Patienten bei einer bestimmten Dosierung eine DLT auftritt, wird die Dosissteigerung gestoppt.
Wenn bei einem von drei Patienten bei einer bestimmten Dosierung eine DLT auftritt, werden drei Patienten mit derselben Dosierung aufgenommen.
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Die MTD wurde während der ersten beiden Behandlungszyklen beurteilt (d. h. in den ersten vier Behandlungswochen, da die Zykluslänge zwei Wochen beträgt).
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Bestimmung des progressionsfreien Überlebens (PFS) bei Patienten unter dieser Therapie
Zeitfenster: Das PFS wurde vom ersten Tag der Behandlung bis zum Zeitpunkt der Progression (beurteilt alle 8 Wochen) oder dem Tod gemessen, je nachdem, was zuerst eintrat.
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PFS ist definiert als die Zeitspanne vom Beginn der Behandlung bis zum Zeitpunkt der Progression oder des Todes, je nachdem, was zuerst eintritt.
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Das PFS wurde vom ersten Tag der Behandlung bis zum Zeitpunkt der Progression (beurteilt alle 8 Wochen) oder dem Tod gemessen, je nachdem, was zuerst eintrat.
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Bestimmung der Lebensqualität (QoL), wie durch PCM-Daten (Patient Care Monitor) bei Patienten unter dieser Therapie angezeigt
Zeitfenster: Der PCM-Fragebogen wurde am ersten Tag jedes Zyklus (ungefähr alle zwei Wochen) während der Studienbehandlung ausgefüllt.
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Der Proband beantwortet Fragen aus den folgenden 6 Kategorien: allgemeine körperliche Symptome, Nebenwirkungen der Behandlung, Stress, Verzweiflung, eingeschränkte Leistungsfähigkeit und eingeschränkte Gehfähigkeit.
Jede Frage hat eine Skala von 0 bis 10, wobei 0 kein Problem und 10 so schlimm wie möglich bedeutet.
Die Häufigkeit der von Patienten gemeldeten schweren (bewertet als >=7) Symptome, die aus der vom PCM bewerteten Symptomgruppe gemeldet wurden.
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Der PCM-Fragebogen wurde am ersten Tag jedes Zyklus (ungefähr alle zwei Wochen) während der Studienbehandlung ausgefüllt.
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Fred Schnell, MD, Central Georgia Cancer Care
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
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Schlüsselwörter
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Andere Studien-ID-Nummern
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