Kombinationsimmuntherapie des GM.CD40L-Impfstoffs mit CCL21 bei Lungenkrebs
Eine randomisierte Phase-I/II-Studie mit einem Impfstoff der GM-CSF-produzierenden und CD40L-exprimierenden Bystander-Zelllinie (GM.CD40L) in Kombination mit CCL21 für Patienten mit Adenokarzinom der Lunge im Stadium IV
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Der Impfstoff wird durch Mischen zweier Zellarten hergestellt: 1) einige im Labor gezüchtete Lungenkrebszellen und 2) experimentelle „Bystander“-Zellen (vorhanden, aber nicht an der Immunantwort beteiligt). Alle Zellen im Impfstoff werden mit hochdosierten Röntgenstrahlen behandelt, um sicherzustellen, dass keine von ihnen wächst und mehr Krebs verursacht. Bei den Bystander-Zellen handelt es sich um menschliche Zellen, die genetisch verändert wurden, um GM-CSF und CD40L zu exprimieren. Diese heißen „GM.CD40L“. (Das sind die ursprünglichen Zellen, K562 genannt, in die die Gene für menschliches GM-CSF und CD40L eingefügt sind). Diese Veränderungen sollen dazu beitragen, das Immunsystem der Teilnehmer zu stärken, um den Krebs in ihrem Körper besser bekämpfen zu können. GM-CSF ist ein Hormon, das bekanntermaßen das Knochenmark dazu anregt, mehr weiße Blutkörperchen zu bilden.
CCL21 ist ein Chemokin (Protein), das bei der Rekrutierung von T-Zellen (einer Art weißer Blutkörperchen, die den Körper vor Infektionen schützen) hilft und zu überempfindlichen T-Zellen führt. Dies führt zu verstärkten Immunreaktionen, wenn T-Zellen sowohl CCL21 als auch Antigen (einer Substanz, die bei Einführung in den Körper zur Produktion eines Antikörpers führt) ausgesetzt sind kann es erkennen). Die Induktion einer starken zellvermittelten Immunantwort ist die Art der Immunität, die voraussichtlich am stärksten an der Kontrolle des Krebszellwachstums beteiligt ist. Es wird eine randomisierte Studie mit einem Impfstoff vorgeschlagen, der aus GM.CD40L-Bystander-Zellen und einer äquivalenten Anzahl allogener (von verschiedenen Personen entnommener) Tumorzellen plus oder minus CCL21 besteht.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Florida
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Tampa, Florida, Vereinigte Staaten, 33612
- H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Histologisch bestätigtes metastasiertes Adenokarzinom der Lunge
- Die Patienten müssen eine Erstlinientherapie erhalten und abgeschlossen haben
- Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
- Keine externe Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Impfstoffverabreichung
- Keine stereotaktische Strahlentherapie innerhalb von 3 Tagen nach der ersten Impfung
- Keine gezielte Therapie innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Impfstoffverabreichung
- Keine immunmodulatorische Therapie innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Impfstoffverabreichung
- Keine Chemotherapie innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Impfstoffverabreichung
- Während des Screening-Zeitraums keine Steroidtherapie innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Impfstoffverabreichung
- Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten
Angemessene Organfunktion (gemessen innerhalb einer Woche nach Beginn der Behandlung):
- Leukozytenzahl (WBC) > 3.000/mm³ und absolute Neutrophilenzahl (ANC) >/= 1500/mm³
- Blutplättchen > 100.000/mm³
- Hämatokrit > 25 %
- Bilirubin < 2,0 mg/dl
- Kreatinin < 2,0 mg/dl oder Kreatinin-Clearance > 60 ml/min
- Die Patienten werden mittels Durchflusszytometrie und anschließender molekularer Analyse einer peripheren Blutprobe auf HLA-A0201 getestet. Dieses Ergebnis stellt jedoch kein Einschlusskriterium dar.
- Messbarer metastatischer Tumor gemäß den Standardkriterien für die Bewertung der Reaktion bei soliden Tumoren (RECIST). Läsionen müssen in mindestens einer Dimension genau gemessen werden, wobei der längste Durchmesser ≥20 mm sein muss. Bei der Spiral-Computertomographie (CT) muss die Läsion in mindestens einer Dimension ≥ 10 mm sein.
Ausschlusskriterien:
- Symptomatische Hirnmetastasen oder unkontrollierte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) sind nicht zulässig.
- Alle akuten medizinischen Probleme, die ein aktives Eingreifen erfordern
- Aktuelle Kortikosteroide (außer Ersatzdosen bei Patienten mit Nebennierenunterfunktion) oder andere immunsuppressive Therapie
- Jede andere bereits bestehende Immunschwächeerkrankung (einschließlich einer bekannten Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus [HIV])
- Jede bekannte vorbestehende Autoimmunerkrankung
- Anamnese eines zweiten Malignoms innerhalb der letzten 2 Jahre (außer nicht-melanozytärer Hautkrebs und zervikaler In-situ-Krebs)
- Patienten, die sich einer größeren Operation ohne vollständige Genesung oder einer größeren Operation innerhalb von drei Wochen nach Beginn der Impfbehandlung unterzogen haben
- Schwangere oder stillende Frauen: Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung von Verhütungsmethoden für die Dauer der Studie zustimmen (*Vor der Behandlung wird ein Schwangerschaftstest durchgeführt).
- Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2, 3 oder 4
- Patienten mit anderen schwerwiegenden Krankheiten oder Störungen, die sie nach Ansicht des Prüfarztes von der Studie ausschließen würden.
- Patienten, bei denen nach Ermessen des Prüfarztes angenommen wird, dass sie eine schnell fortschreitende Erkrankung haben
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Phase-I-Impfungen
Teilnehmer, die an der Phase-I-Studie teilnehmen, erhalten dreimal im Abstand von zwei Wochen GM.CD40L.CCL21-Impfungen.
Hinweis für den Phase-I-Anteil: Der Einsatz von Steroidmedikamenten ist 4 Wochen vor Beginn der Impftherapie und während der Impfbehandlungszeit zu vermeiden.
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Hierbei handelt es sich um eine Phase-I-Studie mit zwei Wirkstoffen und einer Erweiterung jeder Gruppe um die empfohlene Phase-II-Dosis. Die Teilnehmer werden in 3er-Kohorten der ersten Dosisstufe aufgenommen. Die Dosen werden im Laufe der Behandlung eines einzelnen Patienten nicht erhöht. Phase I: Die Teilnehmer erhalten den Impfstoff GM.CD40L.CCL21 in einem Standard-3+3-Design.
Andere Namen:
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Aktiver Komparator: Phase-II-Arm-A-Impfungen
Teilnehmer von Arm A erhalten dreimal im Abstand von zwei Wochen Impfungen gegen GM.CD40L-Zellen.
Hinweis zu Arm A und B: Die Verwendung von Steroidmedikamenten ist 4 Wochen vor Beginn der Impftherapie und während der Impfbehandlungsperiode zu vermeiden.
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Patienten, die nach dem Zufallsprinzip Arm A zugeteilt werden, erhalten Impfungen dreimal im Abstand von zwei Wochen.
7,5 x 10^6 bestrahlte H1944-Tumorzellen, 7,5 x 10^6 bestrahlte H2122-Zellen und 15 x 10^6 GM.CD40L-Zellen (1,1 ml) werden intradermal an 4 separaten Stellen injiziert (0,25 ml werden an jeder Stelle injiziert) , in bilateralen proximalen oberen und unteren Extremitäten (im Bereich des axillären und inguinalen Knotenbeckens).
Die Patienten werden etwa 2 Wochen nach Impfung 3 erneut behandelt.
Wenn bei den Patienten keine Anzeichen einer Krankheitsprogression zu erkennen sind, werden die Patienten alle 4 Wochen geimpft.
Andere Namen:
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Aktiver Komparator: Phase-II-Arm-B-Impfungen
Teilnehmer von Arm B erhalten dreimal im Abstand von 2 Wochen GM.CD40L.CCL21-Impfungen.
Hinweis zu Arm A und B: Die Verwendung von Steroidmedikamenten ist 4 Wochen vor Beginn der Impftherapie und während der Impfbehandlungsperiode zu vermeiden.
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Hierbei handelt es sich um eine Phase-I-Studie mit zwei Wirkstoffen und einer Erweiterung jeder Gruppe um die empfohlene Phase-II-Dosis. Die Teilnehmer werden in 3er-Kohorten der ersten Dosisstufe aufgenommen. Die Dosen werden im Laufe der Behandlung eines einzelnen Patienten nicht erhöht. Phase II: Die Teilnehmer werden randomisiert einem der beiden Arme zugeteilt (Verhältnis 1:1): GM.CD40L versus GM.CD40L.CCL21. Patienten in Arm B erhalten Impfstoffe mit der gleichen Dosis und dem gleichen Zeitplan wie für Patienten in Arm A beschrieben. Darüber hinaus wird ihr Impfstoff H1944-Zellen enthalten, die CCL21 exprimieren. Hinweis für Patienten in Arm A und B: Die Verwendung von Steroidmedikamenten ist 4 Wochen vor Beginn der Impftherapie und während der Impfbehandlungsperiode zu vermeiden.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Phase I: Empfohlene Phase-II-Dosis (RPDII)
Zeitfenster: Bis zu 6 Monaten
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Höchste Dosis des GMCD40L-Impfstoffs in Kombination mit CCL21, die bei weniger als 33 % der Patienten eine dosislimitierende Toxizität (DLT) hervorrief.
DLT: Interventionsspezifische akute Toxizität; d. h. Auftreten innerhalb von 28 Tagen nach der Verabreichung des Arzneimittels gemäß den NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE), V 4: 1.), das eine weitere Dosissteigerung ausschließt.
Die Teilnehmer werden in 3er-Kohorten der ersten Dosisstufe aufgenommen.
Die Dosen werden im Laufe der Behandlung eines einzelnen Patienten nicht erhöht.
Wenn bei zwei oder mehr Patienten bei Dosisstufe 1 (30 x 10^6 Zellen pro Injektion) eine Toxizität auftritt, kommt es zu einer Dosisdeeskalation.
Dosisstufe -1 wird durch eine 10 %ige Reduktion der verabreichten Zellen gegenüber Dosisstufe 1 definiert und folgt denselben Regeln.
Es ist nicht möglich, die Dosis des Impfstoffs auf mehr als 30 x 10^6 Zellen pro Injektion zu erhöhen; Daher wird die maximal tolerierte Dosis (MTD) in dieser Studie möglicherweise nicht erreicht.
In diesem Fall wird die höchste Dosisstufe in der Phase-II-Komponente verwendet.
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Bis zu 6 Monaten
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Phase II: Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: Bis zu 6 Monaten
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PFS wird als die Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum Fortschreiten oder Tod gemessen.
Das progressionsfreie 6-Monats-Überleben wird anhand der verfügbaren klinischen und radiologischen Untersuchungen geschätzt und RECIST 1.1 wird zur Durchführung von Tumormessungen verwendet.
Progressive Erkrankung (PD) = 20 % Zunahme der Summe des längsten Durchmessers der Zielläsionen.
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Bis zu 6 Monaten
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Rücklaufquote
Zeitfenster: Bis zu 12 Monate
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Ansprechen gemäß Response Evaluation in Solid Tumors (RECIST) 1.1.
Complete Response (CR): Vollständiges Verschwinden aller messbaren und nicht messbaren Krankheiten; Keine neuen Läsionen.
Partielle Reaktion (PR): Gilt nur für Patienten mit mindestens einer messbaren Läsion; Größer als oder gleich 30 % Abnahme der Summe der längsten Durchmesser aller messbaren Zielläsionen unter dem Ausgangswert.
Progressive Erkrankung (PD): 20 % oder mehr Anstieg der Summe der längsten Durchmesser der messbaren Zielläsionen gegenüber der kleinsten beobachteten Summe (über dem Ausgangswert, wenn keine Abnahme während der Therapie) unter Verwendung der gleichen Techniken wie beim Ausgangswert.
Eindeutiger Verlauf einer nicht messbaren Erkrankung nach Meinung des behandelnden Arztes (Begründung erforderlich).
Auftreten einer neuen Läsion/Stelle.
Stabile Krankheit (SD): Ist nicht für CR, PR, Progression oder symptomatische Verschlechterung qualifiziert; Alle messbaren Zielläsionen müssen mit den gleichen Techniken wie bei der Baseline beurteilt werden.
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Bis zu 12 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Jhanelle Gray, M.D., H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute
Publikationen und hilfreiche Links
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- MCC-16439
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