Vergleich zwischen Erythropoietin-stimulierenden Mitteln

Ziele der Studie

1. Primäres Ziel Bewertung der Wirksamkeit des kontinuierlichen Erythropoietin-Rezeptor-Aktivators (C.E.R.A.) und Darbepoetin Alfa zur Aufrechterhaltung des Hämoglobinspiegels – innerhalb des empfohlenen Zielbereichs – bei ESRD-Patienten im direkten Vergleich mit derzeit verfügbaren ESA (Epoetin alfa und beta).
2. Sekundäres Ziel Vergleich des Sicherheitsprofils der drei Gruppen (Epoetin, Darbepoetin alpha, C.E.R.A.) nach der Prävalenz der damit verbundenen Morbidität und Mortalität.

Patienten und Methoden

1. Studienteilnehmer Alle Hämodialysepatienten der wichtigsten Dialysezentren in Katar (Doha, Alkhour und Alwakra) wurden untersucht.

2. Studiendesign Dies ist eine prospektive, randomisierte, vergleichende Open-Label-Studie. Die Studie hat drei Phasen durchlaufen; Die erste Phase war ein Screening-Zeitraum von 4 Wochen, die 2. Phase war ein Titrationszeitraum von 12 Wochen und die dritte Phase war ein Bewertungszeitraum von 24 Wochen.

   Alle Patienten sind in eine 4-wöchige Screening-/Baseline-Periode eingetreten, in der sie ihre vorherige Behandlung mit Epoetin beta oder alfa fortgesetzt haben.

   In Frage kommende Patienten wurden dann nach dem Zufallsprinzip (1:1:1) entweder mit der vorherigen gleichen Dosis und dem gleichen Verabreichungsweg von Epoetin alpha oder beta (Epoetin-Gruppe) oder mit Darbepoetin alfa (Aranesp ® Amgen) jede Woche oder 2 Wochen behandelt (Darbepoetin-Gruppe) oder Methoxypolyethylenglycol-Epoetin beta (Mircera® Roche, F. Hoffmann-La Roche, Basel, Schweiz) einmal monatlich (C.E.R.A.-Gruppe).

   In der zweiten Gruppe wurden Probanden, die zwei- oder dreimal wöchentlich Epoetin alpha/beta erhielten, einmal wöchentlich auf Darbepoetin alfa umgestellt, während diejenigen, die einmal wöchentlich Epoetin alpha oder beta erhielten, einmal alle 2 Wochen auf Darbepoetin alfa umgestellt wurden.

   Das Verhältnis von 200 IE Epoetin : 1 µg Darbepoetin alfa wurde verwendet, um die Anfangsdosis von Darbepoetin alfa zu bestimmen. Wenn eine Dosis von Epoetin alpha oder beta beim Wechsel nicht genau einer Einzeldosis von Darbepoetin alfa entspricht, wurde die nächste verfügbare Einzeldosis von Darbepoetin alfa verwendet.

   Die Darbepoetin alfa-Dosen wurden gemäß den zugelassenen Verschreibungsinformationen ohne zusätzliche Einschränkungen angepasst.

   In der dritten Gruppe wird Mircera® (F.Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Schweiz) als vorgefüllte Spritze angeboten.

   Es wurde eine intravenöse monatliche Verabreichung durchgeführt. Die Anfangsdosis betrug 120 Mikrogramm, 200 Mikrogramm oder 360 Mikrogramm, vorausgesetzt, der Patient hatte zuvor eine wöchentliche Dosis Epoetin alpha/beta von weniger als 8.000 IE, zwischen 8.000 und 16.000 IE bzw. mehr als 16.000 IE erhalten. Dosen von C.E.R.A. wurden gemäß Protokoll und höchstens einmal monatlich angepasst.

   Dosen von C.E.R.A. wurden bei Hb-Werten > 12 und ≤ 13 g/dl um 25 % verringert und bei Hb < 11 und ≥ 10 g/dl um 25 % erhöht. C.E.R.A. bei Hb < 10 g/dl wurde die Dosis um 50 % erhöht. Die Behandlung wurde vorübergehend unterbrochen, wenn der Hb-Wert 13 g/dl übersteigt.

   Die Dosen für alle Patienten wurden so angepasst, dass die Hämoglobinkonzentrationen während der Studie innerhalb eines Zielbereichs von 11–12 g/dL blieben.

   Bei Eisenmangel (Serum-Ferritin < 100 μg/L, Transferrin-Sättigung < 20 % oder hypochrome Erythrozyten > 10 %) sollte eine Eisensupplementierung gemäß Zentrumspraxis begonnen bzw. intensiviert und bei Patienten mit Serum-Ferritin-Spiegeln abgesetzt werden >800 μg/L oder Übertragungssättigung >50%.

   Die Studie wurde in Übereinstimmung mit der überarbeiteten Deklaration von Helsinki durchgeführt, und das Studienprotokoll wurde von unserem internen Forschungsausschuss genehmigt. Von allen untersuchten Patienten wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.

3. Stichprobengröße und Technik Einhundertzehn Patienten sollten gemäß der Anzahl geeigneter Probanden nach der Screening-Periode in jedem Arm rekrutiert werden. (Alpha = 0,05, B = 0,20 mit 66 % Rücklaufquote nach MIRCERA, 40,4 % Rücklaufquote nach Darbepoetin alpha. Beim Vergleich der Stichprobengröße ergab sich also zufällig 107 Personen für jede Gruppe. [Statistisch Methoden für Raten und Proportionen von Joseph L. Fleiss (2. 1981, John Wiley & Sons, NY), Kapitel 3].

   Die Studie hat in erster Linie die gesamte Population von Hämodialysepatienten in Katar untersucht.

   Laboruntersuchungen von Hämoglobin, Hämatokrit, Leukozytenzahl und Blutplättchenzahl wurden in wöchentlichen Abständen gemessen. Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase, Albumin, alkalische Phosphatase, C-reaktives Protein, Kalium, Phosphor, Serumferritin, Serumeisen, Serumtransferrin, Gesamteisenbindungskapazität wurden in monatlichen Abständen gemessen. Körperliche Untersuchungen, einschließlich Untersuchung von Brustkorb, Herz, Abdomen und Bewertung des Volumenstatus, wurden zu Studienbeginn, monatlich und bei der letzten Visite durchgeführt. Die fraktionierte Harnstoff-Clearance (Kt/V) oder das Harnstoff-Reduktionsverhältnis wurde verwendet, um die Angemessenheit der Hämodialyse zu Studienbeginn und dann monatlich als Einheitsprotokoll zu beurteilen.

   Die Daten wurden in Datenerhebungsbögen erhoben.

4. Datenverwaltungs- und Analyseplan Die gesammelten Daten wurden in eine Excel-Tabelle eingegeben und dann zur Analyse in das Statistikpaket SPSS 14.0 konvertiert. Deskriptive Statistiken wurden für alle kontinuierlichen und kategorialen Variablen in geeigneter Weise durchgeführt. Es wurden parametrische und nicht parametrische statistische Techniken angewendet, um den Signifikanzunterschied zwischen den Gruppen zu sehen. Ein P-Wert von 0,05 (zweiseitig) oder weniger wurde als statistisch signifikantes Niveau betrachtet.