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Dopaminrezeptor-Bildgebung zur Vorhersage des Ansprechens auf eine Stimulanzientherapie bei chronischem SHT

2. Oktober 2018 aktualisiert von: Ramon Diaz-Arrastia, Uniformed Services University of the Health Sciences
Defizite in Gedächtnis, Aufmerksamkeit, kognitiven und exekutiven Funktionen sind die häufigsten Behinderungen nach traumatischer Hirnverletzung (TBI). Die Neurotransmission von Dopamin (DA) ist an diesen neuralen Funktionen beteiligt, und es ist bekannt, dass dopaminerge Bahnen nach TBI häufig gestört sind. Eines der am häufigsten verwendeten DAergika ist Methylphenidat (Ritalin®). Methylphenidat erhöht die synaptischen DA-Spiegel, indem es an präsynaptische Dopamintransporter (DAT) bindet und die Wiederaufnahme blockiert. PET mit Methylphenidat-Challenge zur Messung der tonischen DA-Freisetzung liefert wertvolle Einblicke in die molekularen Grundlagen der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) und Sucht sowie praktische Informationen zur wahrscheinlichen Wirksamkeit der Therapie (1). Die Ziele dieser Studie sind die Verwendung von PET-Bildgebung mit [11C]-Racloprid, einem D2/D3-Rezeptorliganden, vor und nach der Verabreichung von Methylphenidat, um die endogene DA-Freisetzung bei Patienten zu messen, die Probleme mit der Kognition, Aufmerksamkeit und exekutiven Funktion haben chronisches Stadium nach SHT. Darüber hinaus werden wir TMS verwenden, um die kurze intrakortikale Hemmung zu testen, ein Gamma-Aminobuttersäure-Rezeptor A (GABAA) -vermitteltes Phänomen, das unter partieller DA-Kontrolle steht, als Maß für die dopaminerge Aktivität mit und ohne Methylphenidat.

Studienübersicht

Status

Beendet

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

  • Männer und Frauen (n = 30) im Alter zwischen 18 und 55 Jahren im chronischen Stadium nach TBI, die Defizite in der neuropsychologischen Funktion durch TBIs aufweisen, die 6 Monate nach der Verletzung aufgetreten sind, werden bei der Vorstellung aus militärischen Behandlungseinrichtungen oder zivilen Kliniken rekrutiert für die klinische Behandlung von SHT oder postkonkussiven Symptomen.
  • 1. Die Studienteilnehmer werden mittels MRT des Gehirns bewertet, psychometrische Messungen, angepasst an die TBI Common Data Elements, Aufmerksamkeitstests und Informationen über Details der Verletzung und Erfahrungen mit postkompressiven Symptomen werden aufgezeichnet. Transkranielle Magnetstimulation (TMS) mit Placebo und mit Methylphenidat (60 mg zum Einnehmen) wird durchgeführt, um eine Stimulansreaktion vorherzusagen.
  • 2. Die Probanden werden mit [11C]-Racloprid-PET in zwei Bildgebungssitzungen untersucht. Eine Sitzung wird nach Verabreichung von Placebo und die andere nach Methylphenidat, 60 mg zum Einnehmen, durchgeführt. Sowohl Placebo als auch Methylphenidat werden 60 Minuten vor der Injektion von [11C]-Racloprid verabreicht, um eine maximale Aufnahme von Methylphenidat im Gehirn zu ermöglichen. Das Bindungspotential von [11C]-Racloprid relativ zu einer nicht verdrängbaren Referenzregion (Kleinhirn), BPND, wird als Maß für die Verfügbarkeit von D2/D3-Rezeptoren verwendet. Der Unterschied im BPND zwischen Methylphenidat und Placebo (ΔBPND) wird zur Messung der tonischen DA-Freisetzung verwendet.
  • 3. Die Probanden werden dann mit oralem Methylphenidat behandelt, wobei eine erzwungene Titration bis zu einer Dosis von 30 mg zweimal täglich für 4 Wochen angewendet wird. An diesem Punkt werden die neuropsychologischen Tests wiederholt.
  • Ergebnismaße: Das primäre Ergebnis ist die Änderung der Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit während neuropsychologischer Tests.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

11

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20814
        • National Institutes of Health, Clinical Center.

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

16 Jahre bis 53 Jahre (Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alter 18 - 55 Jahre, einschließlich

  • Eine Vorgeschichte mit einem mittelschweren oder schweren TBI > 6 Monate vor der Einschreibung. Der Nachweis wird eines der folgenden 3 Kriterien sein:

    1. GCS 3–12 (GCS in der Notaufnahme erhalten und in der Krankenakte vermerkt)
    2. Posttraumatische Amnesie > 24 Stunden
    3. TBI-bezogene Anomalie in der Neurobildgebung (entweder CT oder MRT).

  • Anhaltende Symptome nach einer Gehirnerschütterung gemäß den DSM-IV-Forschungskriterien für Störungen nach einer Gehirnerschütterung, einschließlich:

    1. Schwierigkeiten bei der Aufmerksamkeit oder dem Gedächtnis.

    2. Eines oder mehrere der folgenden Symptome, die kurz nach dem Trauma aufgetreten sind und mindestens drei Monate anhalten:

      1. Ermüdbarkeit
      2. Gestörter Schlaf
      3. Veränderungen in der Persönlichkeit
      4. Apathie oder Mangel an Spontaneität
    3. Die Symptome in den Kriterien (a) und (b) müssen nach einem Trauma aufgetreten sein, oder es gab eine signifikante Verschlechterung vorbestehender Symptome nach einem Trauma.
    4. Eine Störung durch diese Symptome verursacht eine signifikante Beeinträchtigung der sozialen oder beruflichen Funktionsfähigkeit und stellt eine signifikante Verschlechterung des vorherigen Funktionsniveaus dar.
  • Fähigkeit, Englisch zu lesen, zu schreiben und zu sprechen
  • Fähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben.

Ausschlusskriterien:

  • Hinweise auf eine penetrierende Hirnverletzung.

  • Kontraindikation für eine Methylphenidat-Therapie:

    1. Bekanntes Glaukom (kontinuierlich erhöhter Augeninnendruck mit oder ohne damit verbundener Schädigung des Sehnervs)
    2. Motorische Tics oder eine Familienanamnese des Tourette-Syndroms (diagnostiziert durch das Vorhandensein sowohl mehrerer motorischer als auch eines oder mehrerer vokaler Tics über einen Zeitraum von einem Jahr, mit nicht mehr als drei aufeinanderfolgenden ticfreien Monaten)
    3. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Methylphenidat (Quaddeln, Atembeschwerden und Schwellungen von Gesicht, Lippen, Zunge oder Rachen).
    4. Bekannte starke Angst oder Ruhelosigkeit, die Sie daran hindert, alltägliche Aktivitäten auszuführen.
    5. Bekannte vorbestehende Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder ventrikuläre Arrhythmie.
    6. Bekannte vorbestehende Psychose, bipolare Erkrankung.
    7. Vorgeschichte von Anfällen oder interiktalen epileptiformen Entladungen (IEDs) im EEG ohne Anfälle.
    8. Bekannte periphere Vaskulopathie, einschließlich Raynaud-Phänomen.
    9. Vorgeschichte von Drogenabhängigkeit oder Alkoholismus.
    10. Gleichzeitige Behandlung mit Coumadin-Antikoagulantien, Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Primidon) und trizyklischen Arzneimitteln (z. B. Imipramin, Clomipramin, Desipramin).
    11. Begleittherapie mit Monoaminoxidase-Hemmern (wie Marplan (Isocarboxazid), Nardil (Phenelzin), Emsam (Selegilin) ​​und Parnate (Tranylcypromin))
    12. Gleichzeitige Behandlung mit Blutdruckmedikamenten (sowohl bei hohem als auch bei niedrigem Blutdruck).
    13. Schwangerschaft
    14. Stillen

  • Anamnese oder Hinweise auf eine Behinderung vorbestehender oder gleichzeitig bestehender neurologischer oder psychiatrischer Erkrankungen, die nicht mit TBI in Zusammenhang stehen, wie z. B.:

    1. Vor- oder gleichzeitig bestehende Multiple Sklerose
    2. Schlaganfall (außer Schlaganfall zum Zeitpunkt des SHT)
    3. Vorbestehende behindernde Entwicklungsstörung
    4. Vorbestehende Epilepsie
    5. Vorbestehende schwere depressive Störung, aggressives Verhalten, Feindseligkeit
    6. Vorbestehende Schizophrenie

  • Kontraindikation für MRT-Scans

    1. Ferromagnetisches Metall in der Schädelhöhle oder im Auge, z. B. Aneurysma-Clip, implantierter Neuralstimulator, Cochlea-Implantat oder Augenfremdkörper
    2. Implantierter Herzschrittmacher oder Autodefibrillator oder Pumpe
    3. Nicht entfernbares Körperpiercing
    4. Klaustrophobie
    5. Unfähigkeit, zwei Stunden lang auf dem Rücken zu liegen
  • Kontraindikation für TMS, wie Metall in der Schädelhöhle oder implantierte elektronische Hardware.
  • Aktuelle Teilnahme an anderen interventionellen klinischen Studien
  • Nichteinhaltung der Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode für Frauen, die für die Zeit von der Aufnahme in die Studie bis 2 Wochen nach Abschluss des Studienmedikaments schwanger werden können.
  • Gegenwärtige Vorgeschichte von Alkohol- und Drogenmissbrauchsstörungen, bestimmt durch DSM-IV
  • Body-Mass-Index (BMI) > 30

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Verabreichung von Methylphenidat
Alle Teilnehmer erhalten vor der zweiten TMS-Studie 60 mg Methylphenidat oral. Die Teilnehmer erhalten vor dem zweiten PET-Scan Methylphenidat 60 mg oral. Die Probanden werden dann mit oralem Methylphenidat unter Verwendung einer erzwungenen Titration behandelt. Die Dosistitration erfolgt schrittweise innerhalb von 6 Tagen (Dosissteigerungsphase), beginnend mit 5 mg oral zweimal täglich für 3 Tage und 10 mg zweimal täglich für die nächsten 3 Tage. Dann wird die Dosis ab Tag 7 auf 30 mg zweimal täglich erhöht, verabreicht zweimal täglich für weitere 3 Wochen.
Arzneimittel: Placebo
Arzneimittel: Methylphenidat
Dies ist eine unverblindete 4-wöchige Methylphenidat-Verabreichung, 30 mg zweimal täglich oral. Placebo und Methylphenidat werden auch als Einzeldosis vor einer der beiden PET- und TMS-Sitzungen in einer einzigen verblindeten Weise verabreicht (der Teilnehmer weiß nicht, ob das aktive Medikament oder das Placebo verabreicht wurde). PET-Bildgebung mit [11C]-Racloprid, einem D2/D3-Rezeptorliganden, wird nach Verabreichung von Placebo oder oralem Methylphenidat durchgeführt, um die endogene DA-Freisetzung bei TBI-Patienten zu messen. Vor der Verabreichung von Methylphenidat wird eine strukturelle MRT durchgeführt. TMS nach Placebo oder Methylphenidat wird durchgeführt, um die intrakortikale Hemmung und die dopaminerge Aktivität zu messen.
Andere Namen:
  • Ritalin

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Zusammenhang zwischen tonischer Dopaminfreisetzung (gemessen durch Verdrängung von [11C]-Racloprid durch orales Methylphenidat) und Änderung der Verarbeitungsgeschwindigkeit zwischen dem Ausgangswert und nach der Methylphenidatbehandlung.
Zeitfenster: Vier Wochen Behandlung mit Methylphenidat.

Die Verarbeitungsgeschwindigkeit wird als zusammengesetzte Punktzahl aus den folgenden Maßnahmen bewertet:

  1. Kontinuierlicher Leistungstest von Conners (3. Auflage)
  2. SeaShore-Rhythmustest
  3. Flanker Hemmungskontrolle und Aufmerksamkeitstest
  4. Mustervergleich Verarbeitungsgeschwindigkeitstest
Vier Wochen Behandlung mit Methylphenidat.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Zusammenhang zwischen D2/D3-Rezeptorverfügbarkeit im ventralen Striatum und präfrontalen Kortex und neuropsychologischen Defiziten.
Zeitfenster: Basisbesuch
Zusammengesetztes Maß neuropsychologischer Tests, ausgewählt aus TBI Common Data Elements.
Basisbesuch
Zusammenhang zwischen tonischer Dopaminfreisetzung im ventralen Striatum und präfrontalen Cortex mit neuropsychologischen Defiziten nach SHT.
Zeitfenster: Basisbesuch
Zusammengesetztes Maß neuropsychologischer Tests, ausgewählt aus TBI Common Data Elements.
Basisbesuch
Zusammenhang zwischen der Verfügbarkeit von D2/D3-Rezeptoren und der funktionellen Konnektivität des präfrontalen Kortex mit Knoten des Standardmodus-Netzwerks.
Zeitfenster: Basisbesuch
Basisbesuch
Beziehung zwischen TMS-induzierter kurzzeitiger kortikaler Hemmung von M1 und tonischer Dopaminfreisetzung.
Zeitfenster: Basisbesuch
Basisbesuch
Testmotivation und Belohnung mit und ohne Methylphenidat bei SHT-Patienten.
Zeitfenster: Vier Wochen Behandlung mit Methylphenidat.
Vier Wochen Behandlung mit Methylphenidat.

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Untersuchen Sie die Beziehung zwischen der strukturellen Konnektivität (gemessen durch Diffusion Tensor Imaging) zwischen dem ventralen Striatum, dem präfrontalen Kortex und dem ventralen Tegmentalbereich und der tonischen Dopaminfreisetzung bei Patienten mit TBI.
Zeitfenster: Basisbesuch.
Basisbesuch.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Uniformed Services University of the Health Sciences

Mitarbeiter

National Institutes of Health (NIH)

Ermittler

  • Studienleiter: Ramon R Diaz-Arrastia, MD, PhD, Uniformed Services University / NINDS
  • Hauptermittler: Eric Wassermann, MD, National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. September 2014

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. August 2018

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. August 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

20. Mai 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

27. Mai 2014

Zuerst gepostet (Schätzen)

28. Mai 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

4. Oktober 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

2. Oktober 2018

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 402693-1
  • HJF grant (Andere Zuschuss-/Finanzierungsnummer: HJF 306136-12.01-60855)

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