Studie von Lifileucel (LN-144), autologen tumorinfiltrierenden Lymphozyten, bei der Behandlung von Patienten mit metastasierendem Melanom (LN-144)

Die Patienten müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können:

Aufnahmekriterien:

1. Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom (Stadium IIIc oder Stadium IV)
2. Die Patienten müssen nach ≥ einer vorangegangenen systemischen Therapie, einschließlich eines programmierten Zelltod-Protein-1 (PD-1)-blockierenden Antikörpers, eine Krankheitsprogression aufweisen; und wenn das Proto-Onkogen B-Raf (BRAF) V600-Mutation positiv ist, ein BRAF-Inhibitor oder BRAF-Inhibitor in Kombination mit einem mitogenaktivierten Inhibitor der extrazellulären signalregulierten Kinase (MEK).

3. Mindestens eine messbare Zielläsion gemäß RECIST v1.1

   • Läsionen in zuvor bestrahlten Bereichen (oder einer anderen lokalen Therapie) sollten nicht als Zielläsionen ausgewählt werden, es sei denn, die Behandlung erfolgte ≥ 3 Monate vor dem Screening und es wurde eine Krankheitsprogression in dieser bestimmten Läsion nachgewiesen
4. Mindestens eine resezierbare Läsion (oder Ansammlung von resezierten Läsionen) mit einem Durchmesser von mindestens 1,5 cm nach der Resektion, um TIL zu erzeugen; Chirurgische Entfernung mit minimaler Morbidität (definiert als jeder Eingriff, für den ein erwarteter Krankenhausaufenthalt ≤ 3 Tage beträgt)
5. Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Einwilligung ≥ 18 Jahre alt sein. Die Aufnahme von Patienten über 70 Jahren kann nach Rücksprache mit dem Medical Monitor gestattet werden
6. Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 und eine geschätzte Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten haben
7. Nach Ansicht des Prüfarztes müssen die Patienten in der Lage sein, alle für die Studie erforderlichen Verfahren abzuschließen

8. Die Patienten müssen die folgenden hämatologischen Parameter haben:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3
   • Hämoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl
   • Blutplättchen ≥ 100.000/mm3

9. Die Patienten müssen eine ausreichende Organfunktion haben:

   • Serum-Alanin-Transaminase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) und Aspartat-Transaminase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) ≤ 3-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); Patienten mit Lebermetastasen ≤ 5 mal ULN
   • Geschätzte Kreatinin-Clearance (eCrCl) ≥ 40 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel
   • Gesamtbilirubin ≤ 2 mg/dL
   • Patienten mit Gilbert-Syndrom müssen ein Gesamtbilirubin von ≤ 3 mg/dL haben

10. Die Patienten müssen sich vor der Aufnahme (Tumorresektion) von allen vorherigen therapiebedingten unerwünschten Ereignissen (AEs) auf ≤ Grad 1 (gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03) erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie oder Vitiligo.

    • Patienten mit dokumentiertem Durchfall oder Kolitis ≥ Grad 2 als Folge einer vorangegangenen Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren müssen mindestens 6 Monate lang asymptomatisch gewesen sein und/oder eine normale Koloskopie nach der Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhalten haben, gemäß visueller Beurteilung zuvor zur Tumorresektion

11. Die Patienten müssen eine Auswaschphase von ≥ 28 Tagen von der (den) vorangegangenen Krebstherapie(n) bis zum Beginn des geplanten NMA-LD-Vorkonditionierungsregimes haben:

    • Zielgerichtete Therapie: MEK/BRAF oder andere zielgerichtete Wirkstoffe
    • Chemotherapie
    • Immuntherapie: Antizytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen 4 (CTLA-4)/Anti-PD-1, anderer monoklonaler Antikörper (mAb) oder Impfstoff
    • Eine palliative Strahlentherapie ist zulässig, solange sie keine Läsionen beinhaltet, die für TIL oder als Ziel- oder Nicht-Zielläsionen ausgewählt werden. Eine Auswaschung ist nicht erforderlich, wenn alle damit verbundenen Toxizitäten gemäß CTCAE v4.03 auf ≤ Grad 1 abgeklungen sind

12. Patientinnen im gebärfähigen Alter oder ihre Partner im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, geeignete Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine Schwangerschaft oder das Zeugen eines Kindes für die Dauer der Studie zu vermeiden, und während der Behandlung und für 12 Monate nach Erhalt eine zugelassene, hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung praktizieren die letzte protokollbezogene Therapie

    • Zugelassene Methoden der Empfängnisverhütung sind wie folgt:
    • Kombinierte (östrogen- und progesteronhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung in Verbindung mit der Hemmung des Eisprungs: oral, intravaginal, transdermal
    • Hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Progesteron in Verbindung mit der Hemmung des Eisprungs: oral, injizierbar, implantierbar
    • Intrauterinpessar (IUP)
    • Intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS)
    • Bilateraler Tubenverschluss
    • Vasektomieter Partner
    • Echte sexuelle Abstinenz, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. kalendarische Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden) ist nicht akzeptabel
13. Patienten (oder gesetzlich bevollmächtigte Vertreter) müssen in der Lage sein, die Anforderungen der Studie zu verstehen, eine schriftliche Einverständniserklärung nach Aufklärung vorgelegt haben, die durch Unterschrift auf einem ICF nachgewiesen wird, das von einem Institutional Review Board / Independent Ethics Committee (IRB / IEC) genehmigt wurde, und zustimmen sich an die Studieneinschränkungen halten und für die erforderlichen Bewertungen, einschließlich des OS-Nachbeobachtungszeitraums, zum Zentrum zurückkehren
14. Die Patienten haben eine schriftliche Genehmigung zur Verwendung und Offenlegung von geschützten Gesundheitsinformationen erteilt

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

1. Patienten, die nachweislich BRAF-Mutation-positiv (V600) sind, aber keine vorherige systemische Therapie mit einem BRAF-Inhibitor allein oder einem BRAF-Inhibitor in Kombination mit einem MEK-Inhibitor erhalten haben
2. Patienten, die ein Organallotransplantat oder eine vorherige Zelltransfertherapie erhalten haben
3. Patienten mit Melanom uvealen/okulären Ursprungs

4. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil oder Hilfsstoff von LN-144 oder anderen Studienmedikamenten:

   • NMA-LD-Vorkonditionierungsschema (Cyclophosphamid, Mesna und Fludarabin)
   • Antibiotika (ABX) der Aminoglycosidgruppe (dh Streptomycin, Gentamicin); außer denen, die im Hauttest negativ auf Gentamicin-Überempfindlichkeit sind
   • Jeder Bestandteil der LN-144-Infusionsproduktformulierung, einschließlich Dimethylsulfoxid (DMSO), Humanserumalbumin (HSA), IL-2 und Dextran-40

5. Patienten mit symptomatischen und/oder unbehandelten Hirnmetastasen (jeder Größe und Anzahl)

   • Patienten mit definitiv behandelten Hirnmetastasen können für die Aufnahme in Betracht gezogen werden und müssen für ≥ 14 Tage vor Beginn des NMA LD-Vorkonditionierungsschemas stabil sein
6. Patienten, die aus irgendeinem Grund eine chronische systemische Steroidtherapie erhalten
7. Patienten mit aktiven medizinischen Erkrankungen, die ein erhöhtes Risiko für die Studienteilnahme darstellen würden, einschließlich: aktive systemische Infektionen, die eine systemische ABX erfordern, Gerinnungsstörungen oder andere aktive schwere medizinische Erkrankungen des Herz-Kreislauf-, Atmungs- oder Immunsystems
8. Patienten mit irgendeiner Form von primärer Immunschwäche (wie schwere kombinierte Immunschwächekrankheit [SCID] und erworbenes Immunschwächesyndrom [AIDS])

9. Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 % oder einer funktionellen Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) > Klasse 1

   • Bei Patienten im Alter von ≥ 60 Jahren mit einer Vorgeschichte von ischämischer Herzkrankheit, Brustschmerzen oder klinisch signifikanten atrialen und/oder ventrikulären Arrhythmien muss ein Herzbelastungstest durchgeführt werden. Patienten mit irreversiblen Wandbewegungsanomalien sind ausgeschlossen
10. Patienten mit einem dokumentierten forcierten Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) von ≤ 60 %
11. Patienten, die innerhalb der letzten 3 Jahre eine andere primäre Malignität hatten (mit Ausnahme von Carcinoma in situ der Brust, des Gebärmutterhalses oder der Blase, lokalisiertem Prostatakrebs und nicht-melanozytärem Hautkrebs, der angemessen behandelt wurde)
12. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen nach Beginn des NMA-LD-Vorkonditionierungsschemas einen Lebend- oder attenuierten Impfstoff erhalten haben
13. Schwangere oder stillende Patientinnen
14. Patienten, deren Krebs sofortige Behandlung erfordert oder die anderweitig durch die Teilnahme an dieser Studie benachteiligt würden

15. Patienten, die durch die folgenden Einschränkungen geschützt sind:

    • Hospitalisierte Personen ohne Zustimmung oder Personen, denen aufgrund einer gerichtlichen oder behördlichen Entscheidung die Freiheit entzogen ist
    • Volljährige Personen mit einer gesetzlichen Schutzmaßnahme oder Personen, die ihre Einwilligung nicht ausdrücken können
    • Patienten in Notfallsituationen, die einer Teilnahme an der Studie nicht zustimmen können