Studie av Lifileucel (LN-144), autologe tumorinfiltrerende lymfocytter, i behandling av pasienter med metastatisk melanom (LN-144)

Pasienter må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert for deltakelse i studien:

Kriterier for inkludering:

1. Pasienter med ikke-opererbart eller metastatisk melanom (stadium IIIc eller stadium IV)
2. Pasienter må ha utviklet seg etter ≥ én tidligere systemisk behandling inkludert et programmert celledødsprotein-1 (PD-1) blokkerende antistoff; og hvis proto-onkogen B-Raf (BRAF) V600 mutasjonspositiv, en BRAF-hemmer eller BRAF-hemmer i kombinasjon med mitogenaktivert ekstracellulær signalregulert kinase (MEK)-hemmer

3. Minst én målbar mållesjon, som definert av RECIST v1.1

   • Lesjoner i tidligere bestrålte områder (eller annen lokal terapi) bør ikke velges som mållesjoner, med mindre behandlingen var ≥ 3 måneder før screening, og det er påvist sykdomsprogresjon i den aktuelle lesjonen
4. Minst én resekterbar lesjon (eller aggregat av lesjoner resektert) på minimum 1,5 cm i diameter etter reseksjon for å generere TIL; kirurgisk fjerning med minimal sykelighet (definert som enhver prosedyre der forventet sykehusinnleggelse er ≤ 3 dager)
5. Pasienter må være ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke. Innskrivning av pasienter > 70 år kan tillates etter samråd med Medisinsk monitor
6. Pasienter må ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1 og en estimert forventet levealder på ≥ 3 måneder
7. Etter etterforskerens oppfatning må pasienter være i stand til å fullføre alle prosedyrer som kreves av studien

8. Pasienter må ha følgende hematologiske parametere:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1000/mm3
   • Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL
   • Blodplater ≥ 100 000/mm3

9. Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon:

   • Serumalanintransaminase (ALT)/serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT) og aspartattransaminase (AST)/serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase (SGOT) ≤ 3 ganger øvre normalgrense (ULN); pasienter med levermetastaser ≤ 5 ganger ULN
   • Estimert kreatininclearance (eCrCl) ≥ 40 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen
   • Total bilirubin ≤ 2 mg/dL
   • Pasienter med Gilberts syndrom må ha en total bilirubin ≤ 3 mg/dL

10. Pasienter må ha kommet seg etter alle tidligere behandlingsrelaterte bivirkninger (AE) til ≤ grad 1 (i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03), bortsett fra alopecia eller vitiligo, før innmelding (tumorreseksjon)

    • Pasienter med dokumentert ≥ grad 2 diaré eller kolitt som et resultat av tidligere behandling med immunkontrollpunkthemmer(e) må ha vært asymptomatiske i minst 6 måneder og/eller hatt normal koloskopi post-immun kontrollpunkthemmerbehandling, ved visuell vurdering, før til tumorreseksjon

11. Pasienter må ha en utvaskingsperiode ≥ 28 dager fra tidligere kreftbehandling(er) til starten av det planlagte NMA-LD-prekondisjoneringsregimet:

    • Målrettet behandling: MEK/BRAF eller annet målrettet middel
    • Kjemoterapi
    • Immunterapi: anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen 4 (CTLA-4)/anti-PD-1, annet monoklonalt antistoff (mAb), eller vaksine
    • Palliativ strålebehandling er tillatt så lenge den ikke innebærer at lesjoner velges for TIL, eller som mål- eller ikke-mållesjoner. Utvasking er ikke nødvendig hvis alle relaterte toksisiteter har gått over til ≤ grad 1 i henhold til CTCAE v4.03

12. Pasienter i fertil alder eller deres partnere i fertil alder må være villige til å ta passende forholdsregler for å unngå graviditet eller å bli far til et barn i løpet av studien og praktisere en godkjent, svært effektiv prevensjonsmetode under behandlingen og i 12 måneder etter at de har mottatt den siste protokollrelaterte behandlingen

    • Godkjente prevensjonsmetoder er som følger:
    • Kombinert (østrogen- og progesteronholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning: oral, intravaginal, transdermal
    • Progesteron-bare hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning: oral, injiserbar, implanterbar
    • Intrauterin enhet (IUD)
    • Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)
    • Bilateral tubal okklusjon
    • Vasektomisert partner
    • Ekte seksuell avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalendereggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) er ikke akseptabelt
13. Pasienter (eller lovlig autorisert representant) må ha evnen til å forstå kravene til studien, ha gitt skriftlig informert samtykke som dokumentert ved signatur på en ICF godkjent av en Institutional Review Board/Independent Ethics Committee (IRB/IEC), og godta å overholde studierestriksjonene og gå tilbake til stedet for de nødvendige vurderingene, inkludert OS-oppfølgingsperioden
14. Pasienter har gitt skriftlig tillatelse til bruk og utlevering av beskyttet helseinformasjon

Kriterier for ekskludering:

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier er ikke kvalifisert for deltakelse i denne studien:

1. Pasienter som har vist seg å være BRAF-mutasjonspositive (V600), men som ikke tidligere har fått systemisk behandling med en BRAF-hemmer alene eller en BRAF-hemmer i kombinasjon med en MEK-hemmer
2. Pasienter som har fått organallograft eller tidligere celleoverføringsbehandling
3. Pasienter med melanom av uveal/okulær opprinnelse

4. Pasienter som har en historie med overfølsomhet overfor noen komponent eller hjelpestoff av LN-144 eller andre studiemedisiner:

   • NMA-LD prekondisjoneringsregime (cyklofosfamid, mesna og fludarabin)
   • Antibiotika (ABX) av aminoglykosidgruppen (dvs. streptomycin, gentamicin); unntatt de som er hudtest negative for gentamicin overfølsomhet
   • Enhver komponent i LN-144-infusjonsproduktformuleringen, inkludert dimetylsulfoksid (DMSO), humant serumalbumin (HSA), IL-2 og dekstran-40

5. Pasienter med symptomatiske og/eller ubehandlede hjernemetastaser (uavhengig av størrelse og antall)

   • Pasienter med endelig behandlede hjernemetastaser kan vurderes for innmelding, og må være stabile i ≥ 14 dager før start av NMA LD-prekondisjoneringsregimet
6. Pasienter som er på kronisk systemisk steroidbehandling uansett årsak
7. Pasienter som har aktive medisinske sykdommer som vil utgjøre økt risiko for studiedeltakelse, inkludert: aktive systemiske infeksjoner som krever systemisk ABX, koagulasjonsforstyrrelser eller andre aktive alvorlige medisinske sykdommer i det kardiovaskulære, respiratoriske eller immunsystem
8. Pasienter som har noen form for primær immunsvikt (som alvorlig kombinert immunsviktsykdom [SCID] og ervervet immunsviktsyndrom [AIDS])

9. Pasienter som har en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 45 % eller New York Heart Association (NYHA) funksjonell klassifisering > Klasse 1

   • Pasienter ≥ 60 år og som har en historie med iskemisk hjertesykdom, brystsmerter eller klinisk signifikante atrielle og/eller ventrikulære arytmier, må ha en hjertestresstest. Pasienter med irreversible avvik i veggbevegelsen er ekskludert
10. Pasienter som har et dokumentert tvungen ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) på ≤ 60 %
11. Pasienter som har hatt en annen primær malignitet i løpet av de siste 3 årene (med unntak av karsinom in situ i brystet, livmorhalsen eller blæren; lokalisert prostatakreft; og ikke-melanom hudkreft som har blitt tilstrekkelig behandlet)
12. Pasienter som har mottatt en levende eller svekket vaksine innen 28 dager etter at NMA-LD-prekondisjoneringsregimet startet
13. Pasienter som er gravide eller ammer
14. Pasienter hvis kreft krever umiddelbar oppmerksomhet eller som ellers ville lide en ulempe ved å delta i denne studien

15. Pasienter beskyttet av følgende begrensninger:

    • Innlagte personer uten samtykke eller personer som er frihetsberøvet på grunn av en rettslig eller administrativ beslutning
    • Voksne personer med rettsverntiltak eller personer som ikke kan uttrykke sitt samtykke
    • Pasienter i akutte situasjoner som ikke kan samtykke til å delta i forsøket