Badanie Lifileucel (LN-144), autologicznych limfocytów naciekających guz, w leczeniu pacjentów z przerzutowym czerniakiem (LN-144)

Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia:

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci z czerniakiem nieoperacyjnym lub z przerzutami (stadium IIIc lub IV)
2. U pacjentów musi wystąpić progresja po ≥ jednej wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej obejmującej przeciwciało blokujące białko 1 (PD-1) programowanej śmierci komórkowej; a jeśli mutacja protoonkogenu B-Raf (BRAF) V600 jest pozytywna, inhibitor BRAF lub inhibitor BRAF w połączeniu z aktywowanym mitogenem inhibitorem kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (MEK)

3. Co najmniej jedna mierzalna zmiana docelowa, zgodnie z definicją RECIST v1.1

   • Zmiany w obszarach wcześniej napromieniowanych (lub innej terapii miejscowej) nie powinny być wybierane jako zmiany docelowe, chyba że leczenie było ≥ 3 miesiące przed badaniem przesiewowym i wykazano progresję choroby w tej konkretnej zmianie
4. Co najmniej jedna zmiana nadająca się do resekcji (lub zespół usuniętych zmian) o średnicy co najmniej 1,5 cm po resekcji w celu wygenerowania TIL; usunięcie chirurgiczne przy minimalnej zachorowalności (zdefiniowane jako dowolny zabieg, w przypadku którego przewidywany czas hospitalizacji wynosi ≤ 3 dni)
5. W chwili wyrażenia zgody pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat. Rejestracja pacjentów powyżej 70 roku życia może być dopuszczona po konsultacji z Monitorem Medycznym
6. Pacjenci muszą mieć stan sprawności 0 lub 1 wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) i przewidywaną długość życia ≥ 3 miesiące
7. W opinii badacza pacjenci muszą być w stanie ukończyć wszystkie procedury wymagane w badaniu

8. Pacjenci muszą mieć następujące parametry hematologiczne:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3
   • Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dl
   • Płytki krwi ≥ 100 000/mm3

9. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów:

   • aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT)/transaminazy glutaminowo-pirogronowej (SGPT) i asparaginianowej (AST)/transaminazy glutaminowo-szczawiooctowej (SGOT) w surowicy ≤ 3 razy powyżej górnej granicy normy (GGN); pacjenci z przerzutami do wątroby ≤ 5-krotnością GGN
   • Szacunkowy klirens kreatyniny (eCrCl) ≥ 40 ml/min na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta
   • Bilirubina całkowita ≤ 2 mg/dl
   • Pacjenci z zespołem Gilberta muszą mieć stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 3 mg/dl

10. Przed włączeniem (resekcja guza) pacjenci musieli ustąpić po wszystkich wcześniejszych zdarzeniach niepożądanych związanych z terapią (AE) do stopnia ≤ 1 (zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] v4.03), z wyjątkiem łysienia lub bielactwa.

    • Pacjenci z udokumentowaną biegunką lub zapaleniem jelita grubego ≥ 2. stopnia w wyniku wcześniejszego leczenia inhibitorem(-ami) immunologicznego punktu kontrolnego muszą być bezobjawowi przez co najmniej 6 miesięcy i/lub mieć normalną kolonoskopię po leczeniu inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego, na podstawie oceny wzrokowej, przed do resekcji guza

11. Pacjenci muszą mieć okres wypłukiwania ≥ 28 dni od poprzedniej terapii przeciwnowotworowej do rozpoczęcia planowanego schematu wstępnego kondycjonowania NMA-LD:

    • Terapia celowana: MEK/BRAF lub inny środek celowany
    • Chemoterapia
    • Immunoterapia: antygen 4 związany z limfocytami T cytotoksycznymi (CTLA-4)/anty-PD-1, inne przeciwciało monoklonalne (mAb) lub szczepionka
    • Radioterapia paliatywna jest dozwolona, ​​o ile nie obejmuje zmian wybranych do TIL ani zmian docelowych lub niedocelowych. Wymywanie nie jest wymagane, jeśli wszystkie powiązane toksyczności ustąpiły do ​​stopnia ≤ 1 zgodnie z CTCAE v4.03

12. Pacjenci w wieku rozrodczym lub ich partnerzy w wieku rozrodczym muszą być chętni do podjęcia odpowiednich środków ostrożności w celu uniknięcia ciąży lub spłodzenia dziecka w czasie trwania badania oraz stosować zatwierdzoną, wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez 12 miesięcy po otrzymaniu ostatnia terapia związana z protokołem

    • Zatwierdzone metody kontroli urodzeń to:
    • Złożona (zawierająca estrogen i progesteron) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji: doustna, dopochwowa, przezskórna
    • Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progesteron związana z hamowaniem owulacji: doustna, do wstrzykiwań, do implantacji
    • Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
    • Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)
    • Obustronna niedrożność jajowodów
    • Partner po wazektomii
    • Prawdziwa abstynencja seksualna, gdy jest zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. owulacja kalendarzowa, metody objawowo-termiczne, poowulacyjne) jest niedopuszczalna
13. Pacjenci (lub prawnie upoważniony przedstawiciel) muszą być w stanie zrozumieć wymagania badania, przedstawić pisemną świadomą zgodę potwierdzoną podpisem na ICF zatwierdzonym przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną/Niezależną Komisję Etyczną (IRB/IEC) oraz zgodzić się na przestrzegać ograniczeń badania i wrócić do ośrodka w celu przeprowadzenia wymaganych ocen, w tym okresu obserwacji OS
14. Pacjenci przedstawili pisemne upoważnienie do wykorzystywania i ujawniania chronionych informacji zdrowotnych

Kryteria wykluczenia:

Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu:

1. Pacjenci, u których wykazano obecność mutacji BRAF (V600), ale którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia ogólnoustrojowego samym inhibitorem BRAF lub inhibitorem BRAF w połączeniu z inhibitorem MEK
2. Pacjenci, którzy otrzymali alloprzeszczep narządu lub uprzednią terapię transferem komórek
3. Pacjenci z czerniakiem pochodzenia naczyniowego/ocznego

4. Pacjenci, u których w wywiadzie stwierdzono nadwrażliwość na jakikolwiek składnik lub substancję pomocniczą LN-144 lub innych badanych leków:

   • Schemat wstępnego kondycjonowania NMA-LD (cyklofosfamid, mesna i fludarabina)
   • Antybiotyki (ABX) z grupy aminoglikozydów (tj. streptomycyna, gentamycyna); z wyjątkiem osób z ujemnym wynikiem testu skórnego na nadwrażliwość na gentamycynę
   • Dowolny składnik preparatu produktu infuzyjnego LN-144, w tym sulfotlenek dimetylu (DMSO), albumina surowicy ludzkiej (HSA), IL-2 i dekstran-40

5. Pacjenci z objawowymi i/lub nieleczonymi przerzutami do mózgu (dowolnej wielkości i dowolnej liczby)

   • Pacjenci z definitywnie wyleczonymi przerzutami do mózgu mogą być brani pod uwagę do włączenia i muszą być stabilni przez ≥ 14 dni przed rozpoczęciem schematu wstępnego kondycjonowania NMA LD
6. Pacjenci, którzy z jakiegokolwiek powodu są poddawani przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej
7. Pacjenci z czynną chorobą medyczną, która stwarzałaby zwiększone ryzyko udziału w badaniu, w tym: aktywne infekcje ogólnoustrojowe wymagające ogólnoustrojowego ABX, zaburzenia krzepnięcia lub inne czynne poważne choroby układu sercowo-naczyniowego, oddechowego lub odpornościowego
8. Pacjenci z jakąkolwiek formą pierwotnego niedoboru odporności (taką jak ciężka złożona choroba niedoboru odporności [SCID] i zespół nabytego niedoboru odporności [AIDS])

9. Pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 45% lub klasyfikacją czynnościową New York Heart Association (NYHA) > Klasa 1

   • Pacjenci w wieku ≥ 60 lat, u których w wywiadzie występowała choroba niedokrwienna serca, ból w klatce piersiowej lub klinicznie istotne przedsionkowe i/lub komorowe zaburzenia rytmu, muszą zostać poddani próbie wysiłkowej serca. Pacjenci z jakimikolwiek nieodwracalnymi zaburzeniami ruchomości ściany są wykluczeni
10. Pacjenci z udokumentowaną natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1) ≤ 60%
11. Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 3 lat wystąpił inny pierwotny nowotwór złośliwy (z wyjątkiem raka in situ piersi, szyjki macicy lub pęcherza moczowego, zlokalizowanego raka gruczołu krokowego i nieczerniakowego raka skóry, który był odpowiednio leczony)
12. Pacjenci, którzy otrzymali żywą lub atenuowaną szczepionkę w ciągu 28 dni od rozpoczęcia schematu wstępnego kondycjonowania NMA-LD
13. Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią
14. Pacjenci, u których nowotwór wymaga natychmiastowej uwagi lub którzy w inny sposób ponieśliby straty z powodu udziału w tym badaniu

15. Pacjenci chronieni przez następujące ograniczenia:

    • Osoby hospitalizowane bez zgody lub osoby pozbawione wolności na mocy decyzji sądowej lub administracyjnej
    • Osoby pełnoletnie posiadające środek ochrony prawnej lub osoby, które nie mogą wyrazić zgody
    • Pacjenci w sytuacjach nagłych, którzy nie mogą wyrazić zgody na udział w badaniu