Eine Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit wiederholter Dosen von inhaliertem GSK2269557 bei Erwachsenen mit anhaltendem, unkontrolliertem Asthma

Einschlusskriterien:

• Zwischen 18 und einschließlich 70 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Dokumentierte Vorgeschichte von Bronchialasthma, die erstmals mindestens 6 Monate vor dem Screening-Besuch diagnostiziert wurde und derzeit nur mit einem intermittierenden kurzwirksamen Beta-2-Agonisten (SABA) oder anderen Nicht-Kortikosteroid-Controllern behandelt wird. Nicht-Corticosteroid-Controller (z. Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten [LTRAs]) müssen vom Screening bis zum Ende des Behandlungszeitraums 2 abgesetzt werden.
• Kann die aktuelle SABA-Behandlung durch einen Salbutamol-Dosierungsinhalator (MDI) beim Screening zur Verwendung nach Bedarf für die Dauer der Studie ersetzen. Wird als fähig beurteilt, Salbutamol für mindestens 4 Stunden vor FEV1-Bewertungen zurückzuhalten.
• Keine Verwendung eines ICS oder LABA für mindestens 12 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
• Ein optimaler FEV1 vor Bronchodilatation >=60 Prozent (%) des vorhergesagten Normalwerts beim Screening.
• FEV1-Anstieg um >=12 % und >=200 Milliliter (ml) über den Ausgangswert innerhalb von 10-40 Minuten nach Inhalation von 400 mcg Salbutamol MDI (bei Bedarf kann ein Abstandshalter verwendet werden).
• Positiver Haut-Prick-Test auf häufige Aeroallergene beim Screening (nicht historisch).
• Nur Sputum-Unterstudie: Kann beim Screening oder während der Einlaufphase > 100 Milligramm (mg) Sputum produzieren.
• Körpergewicht >=45 Kilogramm (kg) und Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 18-32 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m^2) (einschließlich).

• Männlicher Proband: Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen die folgenden Verhütungsanforderungen von der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum Abschluss des Nachsorgebesuchs erfüllen.

  1. Vasektomie mit Nachweis einer Azoospermie.
  2. Kondom für Männer plus Verwendung einer der folgenden Verhütungsmethoden durch den Partner:

Empfängnisverhütendes subdermales Implantat mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr, wie auf dem Produktetikett angegeben; Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr, wie auf dem Produktetikett angegeben; Orales Kontrazeptivum, entweder kombiniert oder Gestagen allein, injizierbares Gestagen; Vaginalring zur Empfängnisverhütung; Perkutane Verhütungspflaster.

• Weibliche Probandin: ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (wie durch einen negativen Urintest auf humanes Choriongonadotropin [hCG] bestätigt), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  1. Nicht reproduktives Potenzial definiert als prämenopausale Frauen mit einer der folgenden Eigenschaften: Dokumentierte Eileiterunterbindung Dokumentierter hysteroskopischer Eileiterverschluss mit anschließender Bestätigung des bilateralen Eileiterverschlusses Hysterektomie Dokumentierte bilaterale Oophorektomie; Postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe (in fraglichen Fällen eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon [FSH] und Estradiolspiegeln, die mit der Menopause übereinstimmen [siehe Laborreferenzbereiche für bestätigende Spiegel]). Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Wechseljahre zweifelhaft sind, müssen eine der hochwirksamen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT abbrechen, um den postmenopausalen Status vor der Aufnahme in die Studie bestätigen zu können.
  2. Fortpflanzungsfähigkeit und erklärt sich damit einverstanden, eine der unten in der modifizierten GlaxoSmithKline (GSK)-Liste hochwirksamer Methoden zur Vermeidung einer Schwangerschaft bei Frauen mit Anforderungen an das Fortpflanzungspotential (FRP) aufgeführten Optionen ab 30 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikation und bis zum Abschluss zu befolgen des Folgebesuchs.

Kontrazeptives subdermales Implantat, das die Wirksamkeitskriterien erfüllt, einschließlich einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr, wie auf dem Produktetikett angegeben; Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem, das die Wirksamkeitskriterien erfüllt, einschließlich einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr, wie auf dem Produktetikett angegeben; Orales Kontrazeptivum, entweder kombiniert oder Gestagen allein; Injizierbares Gestagen; Vaginalring zur Empfängnisverhütung; Perkutane Verhütungspflaster; Sterilisation des männlichen Partners mit dokumentierter Azoospermie vor dem Eintritt der weiblichen Versuchsperson in die Studie, und dieser Mann ist der einzige Partner für diese Versuchsperson; Kondom für Männer in Kombination mit einem vaginalen Spermizid (Schaum, Gel, Folie, Creme oder Zäpfchen).

Diese Liste gilt nicht für FRP mit gleichgeschlechtlichen Partnern, wenn dies ihr bevorzugter und üblicher Lebensstil ist, oder für Personen, die langfristig und dauerhaft auf Penis-Vaginalverkehr verzichten und dies auch weiterhin tun werden. Diese erlaubten Verhütungsmethoden sind nur wirksam, wenn sie konsequent, korrekt und in Übereinstimmung mit der Produktkennzeichnung angewendet werden. Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass die Probanden verstehen, wie diese Verhütungsmethoden richtig anzuwenden sind.

• In der Lage, eine unterzeichnete informierte Einwilligung zu erteilen, wie im Protokoll beschrieben, einschließlich der Einhaltung der im Einwilligungsformular und im Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen. Die Einverständniserklärung muss vor jedem studienbezogenen Verfahren, einschließlich einer Änderung der Asthmamedikation, unterzeichnet werden.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte von lebensbedrohlichem Asthma, definiert als eine Asthmaepisode, die eine Intubation erforderte und/oder mit Hyperkapnoe, Atemstillstand und/oder hypoxischen Anfällen einherging.
• Jede schwere Asthma-Exazerbation, definiert als Verschlechterung des Asthmas, die die Anwendung systemischer Kortikosteroide (oral, parenteral oder Depot) innerhalb von 12 Wochen nach dem Screening erfordert, oder ein stationärer Krankenhausaufenthalt oder Besuch einer Notaufnahme aufgrund von Asthma, die systemische Kortikosteroide innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening erfordert.
• Atemwegsinfektion: kulturell dokumentierte oder vermutete bakterielle oder virale Infektion der oberen oder unteren Atemwege, der Nasennebenhöhlen oder des Mittelohrs, die nicht innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening abgeklungen ist und zu einer Änderung des Asthma-Managements oder nach Ansicht des Prüfarztes geführt hat voraussichtlich den Asthmastatus des Probanden oder die Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme an der Studie beeinflusst.
• Gleichzeitige Atemwegserkrankung: aktuelle Hinweise auf Lungenentzündung, Pneumothorax, Atelektase, fibrotische Lungenerkrankung, bronchopulmonale Dysplasie, chronische Bronchitis, Emphysem, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Lungenkrebs oder andere Anomalien der Atemwege außer Asthma.
• Alanin-Aminotransferase (ALT) > 2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Bilirubin > 1,5 x ULN (isoliertes Bilirubin > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 %).
• Aktuelle oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• QTc > 450 Millisekunden (ms) oder QTc > 480 ms bei Patienten mit Schenkelblock.
• Andere Laboranomalien oder Begleiterkrankungen/klinisch: klinisch signifikante Laboranomalie, unkontrollierter Zustand oder Krankheitszustand, der nach Ansicht des Prüfarztes (ggf. in Absprache mit dem GSK Medical Monitor) die Sicherheit des Probanden gefährden würde Studienteilnahme oder würde die Interpretation der Wirksamkeitsergebnisse verfälschen, wenn sich der Zustand/die Krankheit während der Studie verschlimmert.
• Verwendung eines der im Protokoll aufgeführten verbotenen Medikamente.
• Aktuelle Raucher oder Probanden mit einer Vorgeschichte des Rauchens innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder mit einer Gesamtpackungsjahresgeschichte von> 5 Packungsjahren.
• Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als durchschnittliche wöchentliche Aufnahme von > 21 Einheiten für Männer oder > 14 Einheiten für Frauen. Eine Einheit entspricht 8 Gramm (g) Alkohol: ein halbes Pint (ca. 240 ml) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 Maß (25 ml) Spirituosen.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente oder Komponenten davon (einschließlich Laktose) oder Vorgeschichte von Arzneimittel- oder anderen Allergien (einschließlich einer Milcheiweißallergie), die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors ihre Teilnahme kontraindiziert.
• Nur Sputum-Unterstudie: Geschichte der Empfindlichkeit gegenüber dem induzierten Sputum-Verfahren.
• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb von 56 Tagen zu einer Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml führen würde.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor der ersten Dosis der Studienmedikation in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats Produkt (je nachdem, was länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als 4 Prüfpräparaten innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
• Zugehörigkeit zum Ermittlerstandort: Subjekt ist ein Ermittler; Unterermittler; Studienkoordinator; Mitarbeiter eines teilnehmenden Prüfarztes oder Studienzentrums; oder ein unmittelbares Familienmitglied des Vorgenannten, das an dieser Studie beteiligt ist.