Eine Studie zum Anti-PD-L1-Checkpoint-Antikörper (LY3300054) allein und in Kombination bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen refraktären soliden Tumoren (PACT)

Einschlusskriterien:

• Histologische oder zytologische Bestätigung eines fortgeschrittenen soliden Tumors.
• Nur für LY3300054 + Abemaciclib: Keine Teilnehmer mit Lebermetastasen. Die Teilnehmer müssen normale Aspartataminotransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT), Gesamtbilirubin, direktes Bilirubin haben.

• Für LY3300054 + Abemaciclib bei HR+, HER- Brustkrebs:

  • Exprimieren Sie mindestens einen der Hormonrezeptoren [HR; Östrogenrezeptor (ER) oder Progesteronrezeptor (PR)] durch Immunhistochemie (IHC), um die Anforderung für eine HR+-Krankheit am Primärtumor oder an der metastatischen Läsion des Brustkrebses zu erfüllen. ER- und PR-Assays gelten als positiv, wenn mindestens 1 % positive Tumorkerne in ihrer Probe vorhanden sind, wie in der entsprechenden American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) oder lokalen Richtlinien definiert.
  • Um die Anforderung einer HER2-Erkrankung zu erfüllen, darf ein Brustkrebs weder bei der Erstdiagnose noch bei einer nachfolgenden Biopsie eine Überexpression von HER2 durch IHC oder In-situ-Hybridisierung (ISH) gemäß Definition in den relevanten ASCO/CAP oder lokalen Richtlinien aufweisen.
  • Zur Bestimmung der Eignung sollten die neuesten HR- und HER2-Rezeptortests verwendet werden.
  • Haben Sie zuvor eine vorherige Behandlung mit mindestens 1, aber nicht mehr als 3 Chemotherapieschemata in der metastasierten Umgebung erhalten.
  • Haben Sie AST, ALT, GGT und AP, die ≤2,5x sind obere Grenze des normalen (ULN) und normalen Bilirubins (gesamt und direkt), unabhängig von der Leberbeteiligung.

• Für LY3300054 + Merestinib bei Bauchspeicheldrüsenkrebs:

  • Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines metastasierten oder lokal fortgeschrittenen, inoperablen Pankreas-Adenokarzinoms (ausgenommen andere maligne Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse, z. B. Azinuszellkarzinome, adenosquamöse Karzinome und neuroendokrine Inselzellneoplasmen).
  • Krankheitsprogression gehabt haben, refraktär oder intolerant gegenüber nicht mehr als 2 vorherigen systemischen Therapien gewesen sein.

• Für LY3300054 + LY3321367 bei PD-1/PD-L1-naiven, MSI-H/MMR-defizienten fortgeschrittenen soliden Tumoren:

  • Eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen soliden Tumors haben UND nachweislich MSI-H- oder MMR-defizient sein.

• Für LY3300054 + LY3321367 bei PD-1/PD-L1-resistenten/refraktären, MSI-H/MMR-defizienten fortgeschrittenen soliden Tumoren:

  • Eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen soliden Tumors haben UND nachweislich MSI-H- oder MMR-defizient sein.
  • Vorheriger Kontakt mit dem PD-1/PD-L1-Mittel, unabhängig vom Ansprechen.

• Für Phase-1b-LY3300054-Monotherapie oder -Kombinationstherapie ist keine vorherige Behandlung mit einem PD-1- oder PD-L1-Wirkstoff erlaubt.

  • Ausnahme: die LY3321367-Kombination bei Teilnehmern mit PD-1/PD-L1-resistentem/refraktärem MSI-H, bei denen eine vorherige Exposition gegenüber dem PD-1/PD-L1-Mittel erforderlich ist.

• Für Phase 1a LY3300054 Monotherapie oder Kombinationstherapie ist eine vorherige Immuntherapie akzeptabel, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Es darf keine Toxizität aufgetreten sein, die zu einem dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie geführt hat.
  • Muss sich vor dem Screening auf frühere unerwünschte Ereignisse (AEs), die während der vorherigen Immuntherapie aufgetreten sind, vollständig erholt oder auf den Ausgangswert erholt haben.
  • Darf während der vorherigen Immuntherapie kein immunvermitteltes AE Grad ≥ 3 oder ein immunvermitteltes neurologisches oder okulares AE jeglichen Grades erfahren haben.
  • Darf keine zusätzlichen immunsuppressiven Mittel als Kortikosteroide zur Behandlung eines UE erforderlich gemacht haben, kein Wiederauftreten eines AE bei erneuter Belastung erfahren haben und derzeit keine Erhaltungsdosen von > 10 Milligramm Prednison oder Äquivalent pro Tag benötigen.
• Mindestens 1 messbare Läsion haben, die mit Standardtechniken nach Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 bewertbar ist.
• Haben Sie eine ausreichende Organfunktion.
• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben.
• Nach Einschätzung des Prüfarztes eine geschätzte Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen haben.

• Eine Tumorgewebeprobe wie folgt eingereicht haben:

  • Für Teilnehmer, die in die Phase-1a-Dosiseskalation eintreten: haben Sie, falls verfügbar, die neueste archivierte Tumorgewebeprobe eingereicht.
  • Für diejenigen, die NUR an Phase-1b-Erweiterungen teilnehmen: Haben eine Tumorgewebeprobe aus einer neu gewonnenen Kern- oder Exzisionsbiopsie für eine Tumorläsion (bevorzugt) oder eine kürzlich entnommene Biopsie eingereicht, die 3 Monate vor der Aufnahme in die Studie und nach der letzten vorherigen systemischen Behandlung der Teilnehmer entnommen wurde und bereit sein, sich während des Studienbehandlungszeitraums einem Biopsieverfahren zu unterziehen, um zusätzliche Tumorgewebeproben zu entnehmen.

Ausschlusskriterien:

• Eine schwere systemische Begleiterkrankung haben, einschließlich Human Immunodeficiency Virus (HIV), aktives Hepatitis-B-Virus (HBV), aktives Hepatitis-C-Virus (HCV), aktive Autoimmunerkrankung oder Krankheit, die eine hohe Dosis von Steroiden erfordert.
• Haben Sie einen Darmverschluss, Vorgeschichte oder Vorhandensein einer entzündlichen Enteropathie oder ausgedehnte Darmresektion oder chronischen Durchfall.
• Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung haben, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität oder einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis beeinträchtigen kann.
• Haben Sie eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Haben Sie eine mittelschwere oder schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung.
• Haben Sie symptomatische oder unkontrollierte Hirnmetastasen, Rückenmarkskompression oder leptomeningeale Erkrankung, die eine gleichzeitige Behandlung erfordern.
• Innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten haben.
• Haben Sie eine signifikante Blutungsstörung oder Vaskulitis oder hatten Sie innerhalb von 12 Wochen vor der Einschreibung eine Blutungsepisode ≥ 3. Grades.