Avelumab und Cetuximab in Kombination mit FOLFOX bei Patienten mit zuvor unbehandeltem metastasierendem Darmkrebs – die Phase-II-AVETUX-CRC-Studie. (AVETUX)

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit histologisch bestätigtem, zuvor unbehandeltem RAS- und BRAF-Wildtyp, MSI- oder MSS-metastasiertem Darmkrebs (Primärtumor kann vorhanden sein)
2. Patienten mit mindestens einer messbaren Läsion gem. zu RECIST v1.1
3. ECOG-Leistungsstatus ≤ 1
4. Lebenserwartung > 3 Monate
5. Alter ≥ 18 Jahre.
6. Hämatologische Funktion wie folgt: ANC ≥ 1,5 x 10^9/L, Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/L, Hämoglobin ≥ 9 g/dL oder 5,59 mmol/L
7. Angemessene Leberfunktion, gemessen durch Serumtransaminasen (AST & ALT) ≤ 2,5 x ULN (bei Lebermetastasen < 5 x ULN) und Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 × ULN aufweisen, können aufgenommen werden.
8. Angemessene Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
9. Negativer Serum-Schwangerschaftstest beim Screening für Frauen im gebärfähigen Alter. 10. Hochwirksame Empfängnisverhütung für Männer und Frauen, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht. (Anmerkung: Die Auswirkungen des Studienmedikaments auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; daher müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, die ein Kind zeugen können, der Anwendung von 2 hochwirksamen Verhütungsmitteln zustimmen, definiert als Methoden mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr. Eine hochwirksame Empfängnisverhütung ist mindestens 28 Tage vor, während und für mindestens 90 Tage nach der Avelumab-Behandlung und 6 Monate nach der Standard-Chemotherapie erforderlich.

11. Mindestens 6 Monate nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie. 12. Schriftliche Einverständniserklärung 13. Fähigkeit, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich Krankenhaus-/Bürobesuchen zur Behandlung und geplanten Nachsorgebesuchen und Untersuchungen

Ausschlusskriterien:

1. Andere bösartige Erkrankungen als die zu untersuchende Erkrankung innerhalb von 5 Jahren vor der Aufnahme, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. erwartetes 5-Jahres-OS > 90 %), die mit erwartetem heilendem Ergebnis behandelt werden (z situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt, duktales Karzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt)

2. Alle Probanden mit bekannten Hirnmetastasen, außer denen, die die folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Hirnmetastasen, die lokal behandelt wurden und mindestens 2 Wochen vor der Einschreibung klinisch stabil sind
   2. Keine anhaltenden neurologischen Symptome, die mit der Hirnlokalisation der Erkrankung zusammenhängen (Folgeerscheinungen, die eine Folge der Behandlung der Hirnmetastasen sind, sind akzeptabel)
   3. Die Probanden müssen entweder keine Steroide oder eine stabile oder abnehmende Dosis von <10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent) einnehmen.
3. Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation

4. Signifikante akute oder chronische Infektionen, darunter unter anderem:

   1. Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS)
   2. Positiver Test auf HBV-Oberflächenantigen und/oder bestätigende HCV-RNA (wenn Anti-HCV-Antikörper positiv getestet wurde)
5. Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn sie ein immunstimulierendes Mittel erhält (Personen mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet)

6. Gleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva, zusätzlich zur Behandlung von Hirnmetastasen gemäß Kriterium 2 oder:

   1. Patienten, die einen Hormonersatz mit Kortikosteroiden benötigen, sind geeignet, wenn die Steroide nur zum Zwecke des Hormonersatz und in Dosen von ≤ 10 mg oder 10 mg äquivalentem Prednison pro Tag verabreicht werden
   2. Die Verabreichung von Steroiden über einen Weg, von dem bekannt ist, dass er zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, intraokular oder Inhalation), ist akzeptabel
7. Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (Grad ≥ 3 NCI-CTCAE v 4.03), Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder unkontrolliertes Asthma (d. h. 3 oder mehr Merkmale von teilweise kontrolliertem Asthma)
8. Schwangerschaft oder Stillzeit
9. Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch 10. Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Classification Class II ) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern.

11. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (NCI CTCAE v. 4.03 Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder anderer Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel.

12. Alle anderen signifikanten Krankheiten (z. B. entzündliche Darmerkrankungen, unkontrolliertes Asthma, Colitis und Pneumonitis), die nach Ansicht des Prüfarztes die Verträglichkeit der Studienbehandlung durch den Probanden beeinträchtigen könnten 13. Jede psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis oder die Abgabe einer Einverständniserklärung verbieten würde 14. Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während der Studie ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen 15. Jede zugelassene Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie, Hormontherapie oder Strahlentherapie, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung 16. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie