Avelumab e Cetuximab in combinazione con FOLFOX in pazienti con carcinoma colorettale metastatico precedentemente non trattato - Studio di fase II AVETUX-CRC. (AVETUX)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con carcinoma colorettale metastatico di RAS e BRAF wildtype, MSI o MSS confermati istologicamente, non trattati in precedenza (può essere presente un tumore primario)
2. Pazienti con almeno una lesione misurabile sec. a RECIST v1.1
3. Stato delle prestazioni ECOG ≤ 1
4. Aspettativa di vita > 3 mesi
5. Età ≥ 18 anni.
6. Funzione ematologica come segue: ANC ≥ 1,5 x 10^9/L, piastrine ≥ 100 x10^9/L, emoglobina ≥ 9 g/dL o 5,59 mmol/L
7. Adeguata funzionalità epatica misurata dalle transaminasi sieriche (AST e ALT) ≤ 2,5 x ULN (in caso di metastasi epatiche < 5 x ULN) e bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN. Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 × ULN.
8. Funzionalità renale adeguata: creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
9. Test di gravidanza su siero negativo allo screening per le donne in età fertile. 10. Contraccezione altamente efficace sia per i soggetti di sesso maschile che per quelli di sesso femminile se esiste il rischio di concepimento. (Nota: gli effetti del farmaco sperimentale sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; pertanto, le donne in età fertile e gli uomini in grado di generare un figlio devono accettare di utilizzare 2 contraccettivi altamente efficaci, definiti come metodi con un tasso di fallimento inferiore a 1 % per anno. È richiesta una contraccezione altamente efficace almeno 28 giorni prima, durante e per almeno 90 giorni dopo il trattamento con avelumab e 6 mesi dopo la chemioterapia standard.

11. Almeno 6 mesi dopo il completamento della chemioterapia adiuvante. 12. Consenso informato scritto 13. Capacità di rispettare il protocollo per la durata dello studio, comprese le visite in ospedale/ambulatorio per il trattamento e visite ed esami di follow-up programmati

Criteri di esclusione:

1. Neoplasie diverse dalla malattia in studio entro 5 anni prima dell'inclusione, ad eccezione di quelle con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. OS attesa a 5 anni > 90%) trattate con esito curativo atteso (come carcinoma adeguatamente trattato in situ della cervice, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo, carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo)

2. Tutti i soggetti con metastasi cerebrali note, ad eccezione di quelli che soddisfano i seguenti criteri:

   1. Metastasi cerebrali che sono state trattate localmente e sono clinicamente stabili per almeno 2 settimane prima dell'arruolamento
   2. Nessun sintomo neurologico in corso correlato alla localizzazione cerebrale della malattia (sequele che sono una conseguenza del trattamento delle metastasi cerebrali sono accettabili)
   3. I soggetti devono essere senza steroidi o con una dose stabile o decrescente di <10 mg al giorno di prednisone (o equivalente)
3. Precedente trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali

4. Infezioni acute o croniche significative tra cui, tra le altre:

   1. Storia nota di test positivo al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS)
   2. Test positivo per l'antigene di superficie dell'HBV e/o conferma dell'RNA dell'HCV (se l'anticorpo anti-HCV è risultato positivo)
5. Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante (sono ammissibili soggetti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo o ipertiroidismo che non richiedono un trattamento immunosoppressivo)

6. Trattamento concomitante con corticosteroidi o altri immunosoppressori, oltre al trattamento delle metastasi cerebrali come menzionato nel criterio 2 o:

   1. I soggetti che richiedono la sostituzione ormonale con corticosteroidi sono idonei se gli steroidi vengono somministrati solo a scopo di sostituzione ormonale e a dosi ≤ 10 mg o 10 mg di prednisone equivalente al giorno
   2. La somministrazione di steroidi attraverso una via nota per provocare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, introoculare o inalazione) è accettabile
7. Reazioni note di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali (grado ≥ 3 NCI-CTCAE v 4.03), anamnesi di anafilassi o asma non controllato (ovvero 3 o più caratteristiche di asma parzialmente controllato)
8. Gravidanza o allattamento
9. Abuso noto di alcol o droghe 10. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto miocardico (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classificazione Classe II ) o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci.

11. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); tuttavia, sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 o altro Grado ≤ 2 che non costituisca un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore.

12. Tutte le altre malattie significative (ad esempio, malattia infiammatoria intestinale, asma incontrollata, colite e polmonite), che, a parere dello sperimentatore, potrebbero compromettere la tolleranza del soggetto al trattamento sperimentale 13. Qualsiasi condizione psichiatrica che vieterebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato 14. La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e durante la sperimentazione è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati ​​15. Qualsiasi terapia antitumorale approvata, inclusa la chemioterapia, la terapia ormonale o la radioterapia, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio 16. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima del trattamento o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio