Avelumabe e Cetuximabe em Combinação com FOLFOX em Pacientes com Câncer Colorretal Metastático Não Tratado Anteriormente - O Ensaio AVETUX-CRC de Fase II. (AVETUX)

Critério de inclusão:

1. Pacientes com câncer colorretal metastático RAS e BRAF previamente confirmado histologicamente, não tratado anteriormente, MSI ou MSS (pode haver tumor primário)
2. Pacientes com pelo menos uma lesão mensurável acc. para RECIST v1.1
3. Status de desempenho ECOG ≤ 1
4. Expectativa de vida > 3 meses
5. Idade ≥ 18 anos.
6. Função hematológica da seguinte forma: CAN ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquetas ≥ 100 x10^9/L, hemoglobina ≥ 9 g/dL ou 5,59 mmol/L
7. Função hepática adequada medida por transaminases séricas (AST e ALT) ≤ 2,5 x LSN (no caso de metástases hepáticas < 5 x LSN) e bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN. Pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam nível sérico de bilirrubina ≤ 3 × LSN podem ser inscritos.
8. Função renal adequada: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
9. Teste de gravidez sérico negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar. 10. Contracepção altamente eficaz para homens e mulheres, se houver risco de concepção. (Observação: os efeitos do medicamento experimental no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; portanto, mulheres com potencial para engravidar e homens capazes de gerar uma criança devem concordar em usar 2 contraceptivos altamente eficazes, definidos como métodos com taxa de falha inferior a 1 % por ano. Contracepção altamente eficaz é necessária pelo menos 28 dias antes, durante e por pelo menos 90 dias após o tratamento com avelumabe e 6 meses após a quimioterapia padrão.

11. Pelo menos 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante. 12. Consentimento informado por escrito 13. Capacidade de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo visitas ao hospital/consultório para tratamento e consultas e exames agendados de acompanhamento

Critério de exclusão:

1. Malignidades diferentes da doença em estudo dentro de 5 anos antes da inclusão, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, OS esperado em 5 anos > 90%) tratados com resultado curativo esperado (como carcinoma tratado adequadamente em situ do colo do útero, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa, carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa)

2. Todos os indivíduos com metástases cerebrais conhecidas, exceto aqueles que atendem aos seguintes critérios:

   1. Metástases cerebrais que foram tratadas localmente e estão clinicamente estáveis ​​por pelo menos 2 semanas antes da inscrição
   2. Ausência de sintomas neurológicos contínuos relacionados à localização cerebral da doença (sequelas decorrentes do tratamento das metástases cerebrais são aceitáveis)
   3. Os indivíduos devem estar sem esteróides ou em uma dose estável ou decrescente de <10mg de prednisona diária (ou equivalente)
3. Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco

4. Infecções agudas ou crônicas significativas, incluindo, entre outras:

   1. História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida (AIDS)
   2. Teste positivo para antígeno de superfície do HBV e/ou RNA do HCV confirmatório (se o anticorpo anti-HCV for positivo)
5. Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulador (indivíduos com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase, doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis)

6. Tratamento concomitante com corticosteroides ou outros imunossupressores, além do tratamento das metástases cerebrais mencionadas no critério 2 ou:

   1. Indivíduos que necessitam de reposição hormonal com corticosteróides são elegíveis se os esteróides forem administrados apenas para fins de reposição hormonal e em doses ≤ 10 mg ou 10 mg de prednisona equivalente por dia
   2. A administração de esteróides por uma via conhecida por resultar em exposição sistêmica mínima (tópica, intranasal, intra-ocular ou inalação) é aceitável
7. Reações graves conhecidas de hipersensibilidade a anticorpos monoclonais (Grau ≥ 3 NCI-CTCAE v 4.03), qualquer história de anafilaxia ou asma não controlada (isto é, 3 ou mais características de asma parcialmente controlada)
8. Gravidez ou lactação
9. Abuso conhecido de álcool ou drogas 10. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ Classificação da New York Heart Association Classe II ), ou arritmia cardíaca grave que requer medicação.

11. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v. 4.03 Grau > 1); no entanto, são aceitáveis ​​alopecia, neuropatia sensorial de Grau ≤ 2 ou outro Grau ≤ 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador.

12. Todas as outras doenças significativas (por exemplo, doença inflamatória intestinal, asma não controlada, colite e pneumonite), que, na opinião do Investigador, possam prejudicar a tolerância do sujeito ao tratamento experimental 13. Qualquer condição psiquiátrica que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado 14. A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de avelumabe e durante o teste é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas 15. Qualquer terapia anticancerígena aprovada, incluindo quimioterapia, terapia hormonal ou radioterapia, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo 16. Grande procedimento cirúrgico dentro de 28 dias antes do tratamento ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o estudo