Avelumab y cetuximab en combinación con FOLFOX en pacientes con cáncer colorrectal metastásico sin tratamiento previo: ensayo de fase II AVETUX-CRC. (AVETUX)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con cáncer colorrectal metastásico RAS y BRAF de tipo salvaje, MSI o MSS confirmado histológicamente, sin tratamiento previo (puede haber un tumor primario presente)
2. Pacientes con al menos una lesión medible acc. a RECIST v1.1
3. Estado funcional ECOG ≤ 1
4. Esperanza de vida > 3 meses
5. Edad ≥ 18 años.
6. Función hematológica de la siguiente manera: ANC ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquetas ≥ 100 x10^9/L, hemoglobina ≥ 9 g/dL o 5,59 mmol/L
7. Función hepática adecuada medida por transaminasas séricas (AST y ALT) ≤ 2,5 x ULN (en caso de metástasis hepáticas < 5 x ULN) y bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN. Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 × LSN.
8. Función renal adecuada: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
9. Prueba de embarazo en suero negativa en el cribado de mujeres en edad fértil. 10 Anticoncepción altamente efectiva tanto para hombres como para mujeres si existe riesgo de concepción. (Nota: Se desconocen los efectos del fármaco de prueba en el feto humano en desarrollo; por lo tanto, las mujeres en edad fértil y los hombres capaces de engendrar un hijo deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos, definidos como métodos con una tasa de falla de menos de 1 % por año. Se requiere un método anticonceptivo altamente efectivo al menos 28 días antes, durante y durante al menos 90 días después del tratamiento con avelumab y 6 meses después de la quimioterapia estándar.

11 Al menos 6 meses después de completar la quimioterapia adyuvante. 12. Consentimiento informado por escrito 13. Capacidad para cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluidas las visitas al hospital/consultorio para el tratamiento y las visitas y exámenes de seguimiento programados

Criterio de exclusión:

1. Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 5 años anteriores a la inclusión, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. in situ del cuello uterino, cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa)

2. Todos los sujetos con metástasis cerebrales conocidas, excepto aquellos que cumplan los siguientes criterios:

   1. Metástasis cerebrales que han sido tratadas localmente y son clínicamente estables durante al menos 2 semanas antes de la inscripción
   2. Ausencia de síntomas neurológicos en curso que estén relacionados con la localización cerebral de la enfermedad (se aceptan secuelas que sean consecuencia del tratamiento de las metástasis cerebrales)
   3. Los sujetos deben estar sin esteroides o con una dosis estable o decreciente de <10 mg diarios de prednisona (o equivalente)
3. Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre

4. Infecciones agudas o crónicas significativas que incluyen, entre otras:

   1. Historial conocido de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido
   2. Prueba positiva para el antígeno de superficie del VHB y/o ARN del VHC confirmatorio (si el anticuerpo anti-VHC dio positivo)
5. Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador (son elegibles los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, enfermedad hipotiroidea o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor)

6. Tratamiento concomitante con corticosteroides u otros inmunosupresores, además del tratamiento de metástasis cerebrales como se menciona en el criterio 2 o:

   1. Los sujetos que requieren reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y en dosis ≤ 10 mg o equivalente a 10 mg de prednisona por día.
   2. Es aceptable la administración de esteroides a través de una vía conocida por dar como resultado una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intro-ocular o inhalación).
7. Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a los anticuerpos monoclonales (Grado ≥ 3 NCI-CTCAE v 4.03), cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada)
8. Embarazo o lactancia
9. Abuso conocido de alcohol o drogas 10. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York Clase II ), o arritmia cardíaca grave que requiera medicación.

11. Toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); sin embargo, son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial de grado ≤ 2 u otro grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el juicio del investigador.

12. Todas las demás enfermedades significativas (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, asma no controlada, colitis y neumonitis), que, en opinión del investigador, podrían afectar la tolerancia del sujeto al tratamiento de prueba 13. Cualquier condición psiquiátrica que prohíba la comprensión o la prestación del consentimiento informado 14. Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab y durante el ensayo, excepto para la administración de vacunas inactivadas 15. Cualquier terapia contra el cáncer aprobada, incluida la quimioterapia, la terapia hormonal o la radioterapia, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio 16. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días anteriores al tratamiento o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio