Nivolumab bei rezidivierendem und/oder metastasiertem SCCHN (TopNIVO)

Diagnose und Einschlusskriterien

1. Erwachsene Männer und Frauen ≥18 Jahre.
2. Histologisch bestätigtes rezidivierendes und/oder metastasiertes SCCHN (Mundhöhle, Pharynx, Larynx), Stadium III/IV und nicht geeignet für eine lokale Therapie mit kurativer Absicht (Operation oder Strahlentherapie mit oder ohne Chemotherapie).
3. Patienten mit einem Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
4. Dokumentation einer p16-positiven oder p16-negativen Erkrankung zur Bestimmung des humanen Papillomavirus (HPV)-Status des Tumors für SCC des Oropharynx.
5. Tumorprogression oder -rezidiv nach einer Platintherapie im adjuvanten (dh mit Bestrahlung nach Operation), primären (dh mit Bestrahlung), rezidivierenden oder metastasierten Setting. In der adjuvanten oder primären Behandlung muss das Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der Platintherapie aufgetreten sein. Klinische Progression nach einer Platintherapie ist ein zulässiges Ereignis für den Eintrag und ist definiert als Progression einer Läsion von mindestens 10 mm Größe, die für eine Caliper-Messung geeignet ist (z. B. oberflächliche Hautläsion gemäß RECIST v1.1) oder eine Läsion, die sichtbar gemacht wurde und mit Messungen fotografisch festgehalten und als fortgeschritten dargestellt.
6. Messbare Krankheit durch CT oder MRT gemäß RECIST v1.1.
7. Eine vorherige kurative Strahlentherapie muss mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein. Eine vorherige fokale palliative Strahlentherapie muss mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein.
8. Immunsuppressive Dosen systemischer Medikamente wie Steroide oder resorbierte topische Steroide (Dosen > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) müssen mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgesetzt werden.
9. Patienten mit Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn sie: asymptomatisch, ohne Ödeme, nicht auf Kortikosteroiden behandelt wurden und keine Magnetresonanztomographie vorliegt (außer bei Kontraindikationen, bei denen ein CT-Scan akzeptabel ist) Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen danach Behandlung ist abgeschlossen.

10. Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen (unter Verwendung von CTCAE v4) und sollten innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments erhoben werden:

    1. Weiße Blutkörperchen (WBC) ≥2000/μl.
    2. Polynukleäre Neutrophile ≥1,5 x 10⁹/l.
    3. Blutplättchen ≥75 x 10⁹/L.
    4. Hämoglobin >8,0 g/ml.
    5. Alanin-Aminotransferase (ALAT)/Aspartat-Transaminase (ASAT) ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ohne Lebermetastasen oder ≤ 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.
    6. Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​x ULN (außer Gilbert-Syndrom: <3,0 mg/dL)
    7. Kreatinin-Clearance ≥40 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault) oder Serumkreatinin <2,0 x ULN.
11. Die Calciumspiegel müssen normalisiert und innerhalb der normalen Grenzen für den Studieneintritt und während der Behandlung gehalten werden. Die medizinische Behandlung des Kalziumspiegels ist erlaubt. Hinweis: Normale Calciumspiegel können auf ionisiertem Calcium basieren oder für Albumin angepasst werden.
12. Patienten mit einem anfänglichen Magnesiumspiegel von < 0,5 mmol/l (1,2 mg/dl) können eine korrigierende Magnesiumergänzung erhalten, sollten aber weiterhin nach Ermessen des Prüfarztes entweder eine prophylaktische wöchentliche Infusion von Magnesium und/oder eine orale Magnesiumergänzung (z. B. Magnesiumoxid) erhalten.
13. Potenziell reproduktive Patientinnen müssen 14 Tage vor Beginn des Studienmedikaments und während der Behandlung und für mindestens 31 Wochen (≈ 7 Monate) für Männer und 23 Wochen einer wirksamen Verhütungsmethode zustimmen oder angemessene Methoden der Empfängnisverhütung praktizieren oder eine vollständige Abstinenz praktizieren (≈ 5 Monate) für Frauen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Azoospermische Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit.
14. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) durchgeführt werden.
15. Stillende Frauen sollten das Stillen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und bis 6 Monate nach der letzten Dosis unterbrechen.
16. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen.
17. Patienten mit Sozialversicherungsschutz.

Nicht-Einschlusskriterien

1. Histologisch bestätigte rezidivierende und/oder metastasierte Karzinome des Nasopharynx, Plattenepithelkarzinom unbekannter Primär- und Speicheldrüsen- oder nicht-plattenepithelialer Histologien (z. B. Schleimhautmelanom) sind nicht zulässig.
2. Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen kann, eine Protokolltherapie zu erhalten, oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann.
3. Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.
4. Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Probanden mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, von denen nicht erwartet wird, dass sie ohne einen externen Auslöser wieder auftreten, dürfen teilnehmen.
5. Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
6. Patienten, die zuvor eine Therapie mit Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörpern (oder anderen Antikörpern oder Arzneimitteln, die speziell auf die Co-Stimulation von T-Zellen abzielen) erhalten haben oder Checkpoint-Wege).
7. Patienten, die Krebstherapien erhalten, müssen mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments abgesetzt werden. Palliative, fokale Strahlentherapie und immunsuppressive Dosen von systemischen Kortikosteroiden, mit Ausnahme von Organoersatztherapien (Hydrocortison und Fludrocortison), müssen mindestens 2 Wochen vor Verabreichung des Studienmedikaments abgesetzt werden.
8. Alle Toxizitäten, die einer vorherigen Krebstherapie zugeschrieben werden, mit Ausnahme von Alopezie und Müdigkeit, müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments auf Grad 1 (NCI CTCAE Version 4) oder den Ausgangswert abgeklungen sein. Probanden mit Toxizitäten, die auf eine vorherige systemische Krebstherapie zurückzuführen sind und von denen nicht erwartet wird, dass sie sich zurückbilden und zu lang anhaltenden Folgeerscheinungen führen, wie z. B. Neuropathie nach einer platinbasierten Therapie, dürfen aufgenommen werden.
9. Patienten mit positivem Test auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
10. Patienten mit positiven Tests auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA), die auf eine aktive oder chronische Infektion hinweisen.
11. Verwendung von nicht-onkologischen Impfstoffen, die Lebendviren enthalten, zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten innerhalb von 4 Wochen vor dem Studienmedikament. Die Verwendung des inaktivierten saisonalen Influenza-Impfstoffs (Fluzone®) ist erlaubt.
12. Bekannter oder zugrunde liegender medizinischer Zustand (z. B. ein Zustand im Zusammenhang mit Durchfall oder akuter Divertikulitis), der nach Meinung des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments für den Patienten gefährlich machen oder die Interpretation der Toxizitätsbestimmung oder der unerwünschten Ereignisse verschleiern würde.
13. Vorgeschichte von unkontrollierten Anfällen, Erkrankungen des zentralen Nervensystems oder psychiatrischen Behinderungen, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant beurteilt werden, die eine Einverständniserklärung ausschließen oder die Einhaltung der oralen Medikamenteneinnahme beeinträchtigen (falls zutreffend).
14. Unwilligkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, Unwilligkeit zur Teilnahme oder Unfähigkeit, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten.
15. Personen, denen die Freiheit entzogen ist oder die der Aufsicht eines Vormunds unterstellt sind.
16. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat oder Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments und während des Behandlungszeitraums.
17. Bekannte Vorgeschichte oder aktive symptomatische interstitielle Lungenerkrankung.
18. Vorgeschichte einer Organtransplantation oder Transplantation allogener Stammzellen.
19. Schwere Infektion, die eine parenterale Antibiotikabehandlung erfordert.
20. Aktive Tuberkulose.