Nivolumab in SCCHN ricorrente e/o metastatico (TopNIVO)

Diagnosi e criteri di inclusione

1. Uomini e donne adulti ≥18 anni.
2. SCCHN recidivante e/o metastatico confermato istologicamente (cavità orale, faringe, laringe), stadio III/IV e non suscettibile di terapia locale con intento curativo (chirurgia o radioterapia con o senza chemioterapia).
3. Pazienti con performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤2.
4. Documentazione della malattia p16-positiva o p16-negativa per determinare lo stato del tumore del papillomavirus umano (HPV) per SCC dell'orofaringe.
5. Progressione o recidiva del tumore dopo una terapia a base di platino nel contesto adiuvante (cioè con radiazioni dopo l'intervento chirurgico), primario (cioè con radiazioni), ricorrente o metastatico. Nel setting adiuvante o primario, la recidiva deve essersi verificata entro 6 mesi dall'ultima dose di terapia con platino. La progressione clinica dopo la terapia con platino è un evento consentito per l'ingresso ed è definita come progressione di una lesione di almeno 10 mm di dimensione suscettibile di misurazione con calibro (ad es. lesione cutanea superficiale secondo RECIST v1.1) o una lesione che è stata visualizzata e registrato fotograficamente con misurazioni e dimostrato di aver progredito.
6. Malattia misurabile mediante TC o RM secondo RECIST v1.1.
7. La precedente radioterapia curativa deve essere stata completata almeno 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio. La precedente radioterapia palliativa focale deve essere stata completata almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.
8. Dosi immunosoppressive di farmaci sistemici, come steroidi o steroidi topici assorbiti (dosi > 10 mg/die di prednisone o equivalente) devono essere interrotte almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
9. I pazienti con metastasi cerebrali saranno eleggibili se sono: asintomatici, senza edema, non in terapia con corticosteroidi, sono stati trattati e non è presente alcuna risonanza magnetica (eccetto dove controindicato in cui la TC è accettabile) evidenza di progressione per almeno 4 settimane dopo il trattamento è completo.

10. I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri (utilizzando CTCAE v4) e devono essere ottenuti entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio:

    1. Globuli bianchi (WBC) ≥2000/μL.
    2. Neutrofili polinucleari ≥1,5 x 10⁹/L.
    3. Piastrine ≥75 x 10⁹/L.
    4. Emoglobina >8,0 g/mL.
    5. Alanina aminotransferasi (ALAT)/aspartato transaminasi (ASAT) ≤3,0 x limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche o ≤5 x ULN in presenza di metastasi epatiche.
    6. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN (eccetto Sindrome di Gilbert: <3,0 mg/dL)
    7. Clearance della creatinina ≥40 ml/min (misurata o calcolata con la formula di Cockcroft e Gault) o creatinina sierica <2,0 x ULN.
11. I livelli di calcio devono essere normalizzati e mantenuti entro limiti normali per l'ingresso nello studio e durante il trattamento. È consentita la gestione medica dei livelli di calcio. Nota: i livelli normali di calcio possono essere basati sul calcio ionizzato o aggiustati per l'albumina.
12. I soggetti con un livello iniziale di magnesio <0,5 mmol/L (1,2 mg/dL) possono ricevere un'integrazione correttiva di magnesio, ma devono continuare a ricevere un'infusione profilattica settimanale di magnesio e/o un'integrazione orale di magnesio (p. es., ossido di magnesio) a discrezione dello sperimentatore.
13. Le pazienti potenzialmente riproduttive devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace o praticare metodi adeguati di controllo delle nascite o praticare l'astinenza completa, 14 giorni prima di iniziare il farmaco in studio e durante il trattamento, e per almeno 31 settimane (≈ 7 mesi) per i maschi e 23 settimane (≈ 5 mesi) per le donne dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. I maschi e le donne azoospermici in età fertile che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esenti dai requisiti contraccettivi.
14. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima della prima somministrazione.
15. Le donne che allattano al seno devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del farmaco in studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose.
16. Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio.
17. Pazienti con copertura assicurativa sociale.

Criteri di non inclusione

1. Non sono ammessi carcinoma del rinofaringe recidivante e/o metastatico istologicamente confermato, carcinoma a cellule squamose di origine sconosciuta e istologie delle ghiandole salivari o non squamose (es. melanoma della mucosa).
2. Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, a parere dello sperimentatore, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del soggetto di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio.
3. Tumore maligno attivo nei 3 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati, come carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
4. Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono arruolarsi soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
5. - Soggetti con una condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri di prednisone equivalenti) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche >10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.
6. Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o percorsi di checkpoint).
7. I pazienti che ricevono terapie antitumorali devono essere interrotti almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio. La radioterapia palliativa, focale e le dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici, ad eccezione dell'organoterapia sostitutiva (idrocortisone e fludrocortisone), devono essere interrotte almeno 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio.
8. Tutte le tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale diverse dall'alopecia e dall'affaticamento devono essersi risolte al grado 1 (NCI CTCAE versione 4) o al basale prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. I soggetti con tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale sistemica che non si prevede si risolvano e provochino sequele di lunga durata, come la neuropatia dopo terapia a base di platino, possono iscriversi.
9. Pazienti con test positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
10. Pazienti con test positivi per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (HCV RNA) indicanti un'infezione attiva o cronica.
11. Uso di vaccini non oncologici contenenti virus vivi per la prevenzione di malattie infettive entro 4 settimane prima del farmaco in studio. È consentito l'uso del vaccino influenzale stagionale inattivato (Fluzone®).
12. Condizione medica nota o di base (ad esempio, una condizione associata a diarrea o diverticolite acuta) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbe la somministrazione del farmaco in studio pericolosa per il paziente o oscurerebbe l'interpretazione della determinazione della tossicità o degli eventi avversi.
13. - Storia di convulsioni incontrollate, disturbi del sistema nervoso centrale o disabilità psichiatrica giudicati dallo sperimentatore clinicamente significativi, che precludono il consenso informato o interferiscono con la compliance all'assunzione orale di farmaci (se applicabile).
14. Riluttanza a fornire il consenso informato scritto, riluttanza a partecipare o incapacità di rispettare il protocollo per la durata dello studio.
15. Persone private della libertà o poste sotto l'autorità di un tutore.
16. Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o partecipazione a un altro studio clinico entro 28 giorni, prima della prima somministrazione del farmaco in studio e durante il periodo di trattamento.
17. Anamnesi nota o malattia polmonare interstiziale sintomatica attiva.
18. Storia di trapianto di organi o trapianto di cellule staminali allogeniche.
19. Infezione grave che richiede trattamento antibiotico parenterale.
20. Tubercolosi attiva.