Nivolumab en SCCHN recurrente y/o metastásico (TopNIVO)

Diagnóstico y criterios de inclusión

1. Adultos hombres y mujeres ≥18 años.
2. SCCHN recurrente y/o metastásico confirmado histológicamente (cavidad oral, faringe, laringe), estadio III/IV y no susceptible de terapia local con intención curativa (cirugía o radioterapia con o sin quimioterapia).
3. Pacientes con estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤2.
4. Documentación de enfermedad p16-positiva o p16-negativa para determinar el estado del tumor del virus del papiloma humano (VPH) para SCC de la orofaringe.
5. Progresión o recurrencia del tumor después de una terapia con platino en el entorno adyuvante (es decir, con radiación después de la cirugía), primario (es decir, con radiación), recurrente o metastásico. En el entorno adyuvante o primario, la recurrencia debe haber ocurrido dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis de la terapia con platino. La progresión clínica después de la terapia con platino es un evento permitido para la entrada y se define como la progresión de una lesión de al menos 10 mm de tamaño que se puede medir con un calibrador (p. ej., lesión superficial de la piel según RECIST v1.1) o una lesión que se ha visualizado y registrado fotográficamente con medidas y demostrado haber progresado.
6. Enfermedad medible por CT o MRI según RECIST v1.1.
7. La radioterapia curativa anterior debe haberse completado al menos 4 semanas antes de la administración del fármaco del estudio. La radioterapia paliativa focal previa debe haberse completado al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
8. Las dosis inmunosupresoras de medicación sistémica, como esteroides o esteroides tópicos absorbidos (dosis > 10 mg/día de prednisona o equivalente) deben interrumpirse al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
9. Los pacientes con metástasis cerebrales serán elegibles si son: asintomáticos, sin edema, sin corticosteroides, han sido tratados y no hay imágenes de resonancia magnética (excepto donde esté contraindicado en el que la tomografía computarizada es aceptable) evidencia de progresión durante al menos 4 semanas después el tratamiento es completo.

10. Los valores de laboratorio de detección deben cumplir con los siguientes criterios (utilizando CTCAE v4) y deben obtenerse dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio:

    1. Glóbulos blancos (WBC) ≥2000/μL.
    2. Neutrófilos polinucleares ≥1,5 x 10⁹/L.
    3. Plaquetas ≥75 x 10⁹/L.
    4. Hemoglobina >8,0 g/mL.
    5. Alanina aminotransferasa (ALAT)/aspartato transaminasa (ASAT) ≤3,0 x límite superior normal (ULN) en ausencia de metástasis hepáticas o ≤5 x ULN en presencia de metástasis hepáticas.
    6. Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN (excepto síndrome de Gilbert: <3,0 mg/dl)
    7. Depuración de creatinina ≥40 ml/min (medida o calculada mediante la fórmula de Cockcroft y Gault) o creatinina sérica <2,0 x LSN.
11. Los niveles de calcio deben normalizarse y mantenerse dentro de los límites normales para ingresar al estudio y durante el tratamiento. Se permite el manejo médico de los niveles de calcio. Nota: los niveles normales de calcio pueden basarse en calcio ionizado o ajustarse para la albúmina.
12. Los sujetos con un magnesio inicial <0,5 mmol/L (1,2 mg/dL) pueden recibir suplementos correctivos de magnesio, pero deben continuar recibiendo una infusión semanal profiláctica de magnesio y/o suplementos orales de magnesio (p. ej., óxido de magnesio) a discreción del investigador.
13. Los pacientes potencialmente reproductivos deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz o practicar métodos adecuados de control de la natalidad o practicar la abstinencia total, 14 días antes de comenzar el fármaco del estudio y durante el tratamiento, y durante al menos 31 semanas (≈ 7 meses) para los hombres y 23 semanas (≈ 5 meses) para mujeres después de la última dosis del fármaco del estudio. Los hombres y mujeres azoospérmicos en edad fértil que continuamente no son heterosexualmente activos están exentos de los requisitos anticonceptivos.
14. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) realizada dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis.
15. Las mujeres que están amamantando deben dejar de amamantar antes de la primera dosis del fármaco del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis.
16. Provisión de consentimiento informado por escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis específicos del estudio.
17. Pacientes con cobertura de seguro social.

Criterios de no inclusión

1. No se permiten carcinomas de nasofaringe recurrentes y/o metastásicos confirmados histológicamente, carcinoma de células escamosas de origen primario desconocido y glándulas salivales o histologías no escamosas (p. ej., melanoma mucoso).
2. Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio, afectar la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
3. Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se han curado, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
4. Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
5. Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal >10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
6. Pacientes que hayan recibido terapia previa con anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o caminos de puntos de control).
7. Los pacientes que reciben terapias contra el cáncer deben suspenderse al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio. La radioterapia focal paliativa y las dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos, excepto la organoterapia de reemplazo (hidrocortisona y fludrocortisona), deben interrumpirse al menos 2 semanas antes de la administración del fármaco del estudio.
8. Todas las toxicidades atribuidas a la terapia anticancerígena anterior que no sean la alopecia y la fatiga deben haberse resuelto al grado 1 (NCI CTCAE versión 4) o al nivel inicial antes de la administración del fármaco del estudio. Los sujetos con toxicidades atribuidas a la terapia anticancerígena previa sistémica que no se espera que se resuelvan y den lugar a secuelas duraderas, como neuropatía después de la terapia basada en platino, pueden inscribirse.
9. Pacientes con prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
10. Pacientes con pruebas positivas para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (HCV RNA) que indican infección activa o crónica.
11. Uso de vacunas no oncológicas que contienen virus vivo para la prevención de enfermedades infecciosas dentro de las 4 semanas anteriores al fármaco del estudio. Se permite el uso de la vacuna antigripal estacional inactivada (Fluzone®).
12. Condición médica conocida o subyacente (p. ej., una condición asociada con diarrea o diverticulitis aguda) que, en opinión del investigador, haría peligrosa la administración del fármaco del estudio para el paciente u dificultaría la interpretación de la determinación de toxicidad o eventos adversos.
13. Antecedentes de convulsiones no controladas, trastornos del sistema nervioso central o discapacidad psiquiátrica que el investigador considere clínicamente significativas, que impidan el consentimiento informado o interfieran con el cumplimiento de la ingesta oral de medicamentos (si corresponde).
14. Falta de voluntad para dar su consentimiento informado por escrito, falta de voluntad para participar o incapacidad para cumplir con el protocolo durante la duración del estudio.
15. Las personas privadas de libertad o puestas bajo la tutela de un tutor.
16. Tratamiento con cualquier otro agente en investigación, o participación en otro ensayo clínico dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio y durante el período de tratamiento.
17. Antecedentes conocidos o enfermedad pulmonar intersticial sintomática activa.
18. Antecedentes de trasplante de órganos o trasplante alogénico de células madre.
19. Infección grave que requiere tratamiento antibiótico parenteral.
20. Tuberculosis activa.