Niwolumab w nawrotowym i/lub przerzutowym SCCHN (TopNIVO)

Diagnoza i kryteria włączenia

1. Dorośli mężczyźni i kobiety ≥18 lat.
2. Potwierdzony histologicznie nawrotowy i/lub przerzutowy SCCHN (jama ustna, gardło, krtań), stopień III/IV i nienadający się do leczenia miejscowego z zamiarem wyleczenia (operacja lub radioterapia z chemioterapią lub bez).
3. Pacjenci ze stanem sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
4. Dokumentacja choroby p16-dodatniej lub p16-ujemnej w celu określenia statusu guza brodawczaka ludzkiego (HPV) pod kątem SCC jamy ustnej i gardła.
5. Progresja lub nawrót nowotworu po terapii platyną w leczeniu uzupełniającym (tj. z napromienianiem po operacji), pierwotnym (tj. z napromieniowaniem), nawrotowym lub przerzutowym. W leczeniu uzupełniającym lub pierwotnym nawrót musiał nastąpić w ciągu 6 miesięcy od ostatniej dawki platyny. Postęp kliniczny po leczeniu platyną jest zdarzeniem dopuszczalnym do włączenia i jest definiowany jako progresja zmiany o wielkości co najmniej 10 mm, którą można zmierzyć suwmiarką (np. powierzchowna zmiana skórna zgodnie z RECIST v1.1) lub zmiana, która została uwidoczniona i zarejestrowane fotograficznie z pomiarami i wykazano, że postępują.
6. Mierzalna choroba za pomocą CT lub MRI zgodnie z RECIST v1.1.
7. Wcześniejsza lecznicza radioterapia musiała zostać zakończona co najmniej 4 tygodnie przed podaniem badanego leku. Wcześniejsza ogniskowa radioterapia paliatywna musiała zostać zakończona co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.
8. Immunosupresyjne dawki leków ogólnoustrojowych, takich jak steroidy lub wchłaniane miejscowe steroidy (dawki > 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne) należy przerwać co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.
9. Pacjenci z przerzutami do mózgu zostaną zakwalifikowani, jeśli: nie wykazują objawów, nie mają obrzęku, nie przyjmują kortykosteroidów, byli leczeni i nie ma dowodów na progresję przez co najmniej 4 tygodnie po leczenie jest zakończone.

10. Przesiewowe wartości laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria (przy użyciu CTCAE v4) i powinny być uzyskane w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku:

    1. Białe krwinki (WBC) ≥2000/μl.
    2. Neutrofile wielojądrzaste ≥1,5 x 10⁹/l.
    3. Płytki krwi ≥75 x 10⁹/l.
    4. Hemoglobina >8,0 g/ml.
    5. Aminotransferaza alaninowa (ALAT)/transaminaza asparaginianowa (ASAT) ≤3,0 x górna granica normy (GGN) przy braku przerzutów do wątroby lub ≤5 x GGN przy obecności przerzutów do wątroby.
    6. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x GGN (z wyjątkiem zespołu Gilberta: <3,0 mg/dl)
    7. Klirens kreatyniny ≥40 ml/min (zmierzony lub obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta i Gaulta) lub stężenie kreatyniny w surowicy <2,0 x GGN.
11. Poziomy wapnia muszą być znormalizowane i utrzymywane w granicach normy przed rozpoczęciem badania i podczas leczenia. Dozwolone jest medyczne zarządzanie poziomem wapnia. Uwaga: Normalny poziom wapnia może opierać się na wapniu zjonizowanym lub być dostosowany do albuminy.
12. Pacjenci z początkowym stężeniem magnezu <0,5 mmol/l (1,2 mg/dl) mogą otrzymywać korygującą suplementację magnezu, ale powinni kontynuować profilaktyczne cotygodniowe wlewy magnezu i/lub doustną suplementację magnezu (np. tlenku magnezu) według uznania badacza.
13. Pacjenci potencjalnie reprodukcyjni muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji lub stosowanie odpowiednich metod kontroli urodzeń lub całkowitą abstynencję na 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem i podczas leczenia oraz przez co najmniej 31 tygodni (≈ 7 miesięcy) w przypadku mężczyzn i 23 tygodnie (≈ 5 miesięcy) dla kobiet po ostatniej dawce badanego leku. Mężczyźni i kobiety z azoospermią w wieku rozrodczym, którzy stale nie są aktywni heteroseksualnie, są zwolnieni z obowiązku stosowania antykoncepcji.
14. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 j.m./l lub równoważne jednostki HCG) wykonanego w ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszej dawki.
15. Kobiety karmiące piersią powinny przerwać karmienie piersią przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i do 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.
16. Dostarczenie podpisanej i opatrzonej datą pisemnej świadomej zgody przed wszelkimi procedurami badania, pobieraniem próbek i analizami.
17. Pacjenci objęci ubezpieczeniem społecznym.

Kryteria niewłączenia

1. Histologicznie potwierdzony nawracający i/lub przerzutowy rak nosogardzieli, rak płaskonabłonkowy o nieznanej pierwotnej etiologii oraz gruczoły ślinowe lub histologie inne niż płaskonabłonkowe (np. czerniak błony śluzowej) są niedozwolone.
2. Każde poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, które w opinii badacza może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, upośledzać zdolność uczestnika do przyjmowania terapii zgodnej z protokołem lub zakłócać interpretację wyników badania.
3. Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.
4. Osoby z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Pacjenci z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać.
5. Pacjenci ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach równoważnych >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
6. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub anty-CTLA-4 (lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T) lub punkty kontrolne).
7. Pacjentów otrzymujących terapie przeciwnowotworowe należy przerwać co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku. Paliatywne, ogniskowe radioterapie i immunosupresyjne dawki ogólnoustrojowych kortykosteroidów, z wyjątkiem organoterapii zastępczej (hydrokortyzon i fludrokortyzon), należy przerwać co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku.
8. Wszystkie toksyczności przypisane wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, inne niż łysienie i zmęczenie, muszą ustąpić do stopnia 1 (NCI CTCAE wersja 4) lub do poziomu wyjściowego przed podaniem badanego leku. Pacjenci z toksycznością przypisywaną wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej, która nie powinna ustąpić i spowodować długotrwałe następstwa, takie jak neuropatia po terapii opartej na platynie, mogą zostać zarejestrowani.
9. Pacjenci z pozytywnym wynikiem testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
10. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (RNA HCV) wskazujący na aktywne lub przewlekłe zakażenie.
11. Stosowanie nieonkologicznych szczepionek zawierających żywy wirus w celu zapobiegania chorobom zakaźnym w ciągu 4 tygodni przed podaniem badanego leku. Dozwolone jest stosowanie inaktywowanej szczepionki przeciw grypie sezonowej (Fluzone®).
12. Znany lub współistniejący stan medyczny (np. stan związany z biegunką lub ostrym zapaleniem uchyłków), który w opinii badacza mógłby spowodować, że podawanie badanego leku byłoby niebezpieczne dla pacjenta lub zaciemnić interpretację określenia toksyczności lub zdarzeń niepożądanych.
13. Historia niekontrolowanych napadów padaczkowych, zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego lub upośledzenia umysłowego uznana przez badacza za klinicznie istotną, wykluczającą świadomą zgodę lub zakłócającą przestrzeganie doustnego przyjmowania leków (jeśli dotyczy).
14. Niechęć do wyrażenia pisemnej świadomej zgody, niechęć do udziału lub niemożność przestrzegania protokołu w czasie trwania badania.
15. Osoby pozbawione wolności lub oddane pod opiekę wychowawcy.
16. Leczenie jakimkolwiek innym badanym lekiem lub udział w innym badaniu klinicznym w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszego badanego leku i w okresie leczenia.
17. Znana historia lub aktywna objawowa śródmiąższowa choroba płuc.
18. Historia przeszczepiania narządów lub allogenicznych komórek macierzystych.
19. Ciężkie zakażenie wymagające pozajelitowego leczenia antybiotykami.
20. Aktywna gruźlica.