Nivolumab u recidivujících a/nebo metastatických SCCHN (TopNIVO)

Diagnostická a inkluzní kritéria

1. Dospělí muži a ženy ≥18 let.
2. Histologicky potvrzená recidivující a/nebo metastatická SCCHN (dutina ústní, hltan, hrtan), stadium III/IV a nepodléhající lokální terapii s kurativním záměrem (chirurgický zákrok nebo radioterapie s chemoterapií nebo bez ní).
3. Pacienti s výkonnostním stavem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
4. Dokumentace p16-pozitivního nebo p16-negativního onemocnění pro stanovení stavu nádoru lidského papilomaviru (HPV) pro SCC orofaryngu.
5. Progrese nebo recidiva nádoru po léčbě platinou v adjuvantní (tj. s ozařováním po operaci), primární (tj. s ozařováním), recidivujícím nebo metastatickém nastavení. V adjuvantní nebo primární léčbě musí k recidivě dojít do 6 měsíců po poslední dávce léčby platinou. Klinická progrese po terapii platinou je přípustná událost pro vstup a je definována jako progrese léze o velikosti alespoň 10 mm, kterou lze měřit posuvným měřítkem (např. povrchová kožní léze podle RECIST v1.1) nebo léze, která byla vizualizována a fotograficky zaznamenané s měřeními a prokázáno, že postupuje.
6. Onemocnění měřitelné pomocí CT nebo MRI podle RECIST v1.1.
7. Předchozí kurativní radiační terapie musí být dokončena alespoň 4 týdny před podáním studovaného léku. Předchozí fokální paliativní radioterapie musí být dokončena alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku.
8. Imunosupresivní dávky systémové medikace, jako jsou steroidy nebo absorbované topické steroidy (dávky > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent), musí být vysazeny alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku.
9. Pacienti s mozkovými metastázami budou způsobilí, pokud: jsou asymptomatičtí, bez otoků, neužívají kortikosteroidy, byli léčeni a neexistuje žádná magnetická rezonance (s výjimkou případů, kdy je kontraindikováno, kdy je CT vyšetření přijatelné) známky progrese po dobu alespoň 4 týdnů po léčba je kompletní.

10. Screeningové laboratorní hodnoty musí splňovat následující kritéria (s použitím CTCAE v4) a měly by být získány do 7 dnů před prvním podáním studovaného léku:

    1. Bílé krvinky (WBC) ≥2000/μl.
    2. Polynukleární neutrofily ≥1,5 x 10⁹/l.
    3. Krevní destičky ≥75 x 10⁹/l.
    4. Hemoglobin >8,0 g/ml.
    5. Alaninaminotransferáza (ALAT)/aspartáttransamináza (ASAT) ≤ 3,0 x horní hranice normy (ULN) v nepřítomnosti jaterních metastáz nebo ≤ 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz.
    6. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kromě Gilbertova syndromu: < 3,0 mg/dl)
    7. Clearance kreatininu ≥40 ml/min (měřeno nebo vypočteno podle Cockcroftova a Gaultova vzorce) nebo sérový kreatinin <2,0 x ULN.
11. Hladiny vápníku musí být normalizovány a udržovány v normálních mezích pro vstup do studie a při léčbě. Lékařské řízení hladin vápníku je povoleno. Poznámka: Normální hladiny vápníku mohou být založeny na ionizovaném vápníku nebo upravené na albumin.
12. Jedinci s počátečním množstvím hořčíku < 0,5 mmol/l (1,2 mg/dl) mohou dostávat korekční suplementaci hořčíku, ale měli by i nadále dostávat buď profylaktickou týdenní infuzi hořčíku a/nebo perorální suplementaci hořčíku (např. oxid hořečnatý) podle uvážení zkoušejícího.
13. Potenciálně reprodukční pacientky musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody nebo praktikováním adekvátních metod antikoncepce nebo praktikováním úplné abstinence, 14 dní před zahájením studie a během léčby a po dobu alespoň 31 týdnů (≈ 7 měsíců) u mužů a 23 týdnů (≈ 5 měsíců) pro ženy po poslední dávce studovaného léku. Azoospermičtí muži a ženy ve fertilním věku, kteří trvale nejsou heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci.
14. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 24 hodin před první dávkou.
15. Kojící ženy by měly přerušit kojení před první dávkou studovaného léku a do 6 měsíců po poslední dávce.
16. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii, odběrem vzorků a analýzami.
17. Pacienti se sociálním pojištěním.

Kritéria nezařazení

1. Histologicky potvrzený recidivující a/nebo metastatický karcinom nosohltanu, spinocelulární karcinom neznámé primární a slinné žlázy nebo neskvamózní histologie (např. slizniční melanom) nejsou povoleny.
2. Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii, zhoršit schopnost subjektu přijímat protokolární terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie.
3. Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.
4. Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
5. Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před prvním podáním studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
6. Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4 (nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zaměřeným na kostimulaci T-buněk nebo cesty kontrolních bodů).
7. Pacienti, kteří dostávají protirakovinné terapie, musí být vysazeni alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku. Paliativní, fokální radiační terapie a imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů, s výjimkou substituční organoterapie (hydrokortison a fludrokortison), musí být přerušeny alespoň 2 týdny před podáním studovaného léku.
8. Všechny toxicity připisované předchozí protirakovinné léčbě, jiné než alopecie a únava, musí před podáním studovaného léku vymizet na stupeň 1 (NCI CTCAE verze 4) nebo výchozí hodnotu. Subjekty s toxicitou přisuzovanou systémové předchozí protinádorové terapii, u které se neočekává, že vymizí a vedou k dlouhodobým následkům, jako je neuropatie po terapii na bázi platiny, se mohou zapsat.
9. Pacienti s pozitivním testem na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo se známým syndromem získané imunodeficience (AIDS).
10. Pacienti s pozitivními testy na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (HCV RNA), což naznačuje aktivní nebo chronickou infekci.
11. Použití neonkologických vakcín obsahujících živý virus k prevenci infekčních onemocnění během 4 týdnů před studovaným lékem. Použití inaktivované vakcíny proti sezónní chřipce (Fluzone®) je povoleno.
12. Známý nebo základní zdravotní stav (např. stav spojený s průjmem nebo akutní divertikulitidou), který by podle názoru zkoušejícího učinil podávání studovaného léku pro pacienta nebezpečným nebo by zatemnil výklad stanovení toxicity nebo nežádoucích jevů.
13. Anamnéza nekontrolovaných záchvatů, poruch centrálního nervového systému nebo psychiatrického postižení, které zkoušející posoudil jako klinicky významné, vylučující informovaný souhlas nebo interferující s dodržováním orálního příjmu léku (pokud je to relevantní).
14. Neochota dát písemný informovaný souhlas, neochota zúčastnit se nebo neschopnost dodržovat protokol po dobu trvání studie.
15. Jedinci zbavení svobody nebo pod dohledem učitele.
16. Léčba jakýmkoli jiným zkoumaným činidlem nebo účast v jiném klinickém hodnocení během 28 dnů před prvním podáním studovaného léku a během období léčby.
17. Známá anamnéza nebo aktivní symptomatická intersticiální plicní choroba.
18. Historie transplantace orgánů nebo transplantace alogenních kmenových buněk .
19. Závažná infekce vyžadující parenterální léčbu antibiotiky.
20. Aktivní tuberkulóza.