Ниволумаб при рецидивирующем и/или метастатическом SCCHN (TopNIVO)

Диагноз и критерии включения

1. Взрослые мужчины и женщины ≥18 лет.
2. Гистологически подтвержденный рецидивирующий и/или метастатический ПКГН (полость рта, глотка, гортань) III/IV стадии, не поддающийся местной терапии с лечебной целью (оперативное или лучевое лечение с химиотерапией или без нее).
3. Пациенты со статусом работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2.
4. Документирование p16-позитивного или p16-негативного заболевания для определения статуса опухоли по вирусу папилломы человека (ВПЧ) при плоскоклеточном раке ротоглотки.
5. Прогрессирование опухоли или рецидив после терапии платиной в адъювантной (т. е. с облучением после операции), первичной (т. е. с облучением), рецидивирующей или метастатической обстановке. При адъювантной или первичной терапии рецидив должен произойти в течение 6 месяцев после последней дозы платинотерапии. Клиническое прогрессирование после терапии платиной является допустимым событием для включения и определяется как прогрессирование поражения размером не менее 10 мм, которое поддается измерению штангенциркулем (например, поверхностное поражение кожи в соответствии с RECIST v1.1) или поражение, которое было визуализировано. и сфотографировано с измерениями и показано, что они прогрессировали.
6. Измеряемое заболевание с помощью КТ или МРТ в соответствии с RECIST v1.1.
7. Предварительная лечебная лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 4 недели до введения исследуемого препарата. Предварительная фокальная паллиативная лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 2 недели до введения исследуемого препарата.
8. Иммуносупрессивные дозы системных препаратов, таких как стероиды или абсорбированные топические стероиды (дозы > 10 мг/день преднизолона или эквивалента), должны быть прекращены по крайней мере за 2 недели до введения исследуемого препарата.
9. Пациенты с метастазами в головной мозг будут иметь право на участие, если они: бессимптомны, без отека, не принимают кортикостероиды, получали лечение и нет магнитно-резонансной томографии (за исключением случаев, когда противопоказана КТ, при которой допустимо сканирование) доказательства прогрессирования в течение как минимум 4 недель после лечение завершено.

10. Скрининговые лабораторные показатели должны соответствовать следующим критериям (с использованием CTCAE v4) и должны быть получены в течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата:

    1. Лейкоциты (WBC) ≥2000/мкл.
    2. Полинуклеарные нейтрофилы ≥1,5 x 10⁹/л.
    3. Тромбоциты ≥75 x 10⁹/л.
    4. Гемоглобин >8,0 г/мл.
    5. Аланинаминотрансфераза (АЛАТ)/аспартатаминотрансфераза (АСАТ) ≤3,0 x верхняя граница нормы (ВГН) при отсутствии метастазов в печени или ≤5 x ВГН при наличии метастазов в печени.
    6. Общий билирубин ≤1,5 ​​x ВГН (за исключением синдрома Жильбера: <3,0 мг/дл)
    7. Клиренс креатинина ≥40 мл/мин (измеренный или рассчитанный по формуле Кокрофта и Голта) или креатинин сыворотки <2,0 x ВГН.
11. Уровни кальция должны быть нормализованы и поддерживаться в пределах нормы до начала исследования и при лечении. Медикаментозное управление уровнями кальция разрешено. Примечание. Нормальный уровень кальция может быть основан на ионизированном кальции или с поправкой на альбумин.
12. Субъекты с начальным содержанием магния <0,5 ммоль/л (1,2 мг/дл) могут получать корректирующие добавки магния, но должны продолжать получать профилактические еженедельные инфузии магния и/или пероральные добавки магния (например, оксид магния) по усмотрению исследователя.
13. Потенциально репродуктивные пациенты должны согласиться использовать эффективный метод контрацепции или практиковать адекватные методы контроля над рождаемостью или практиковать полное воздержание за 14 дней до начала приема исследуемого препарата и во время лечения, а также в течение не менее 31 недели (≈ 7 месяцев) для мужчин и 23 недель. (≈ 5 месяцев) для женщин после последней дозы исследуемого препарата. Мужчины с азооспермией и женщины детородного возраста, которые постоянно не ведут гетеросексуальную жизнь, освобождаются от требований к контрацепции.
14. Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный тест на беременность в сыворотке крови или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 24 часов до первой дозы.
15. Женщинам, кормящим грудью, следует прекратить кормление грудью до приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 6 месяцев после приема последней дозы.
16. Предоставление подписанного и датированного письменного информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования, отбора проб и анализов.
17. Пациенты с социальным страхованием.

Критерии невключения

1. Гистологически подтвержденная рецидивирующая и/или метастатическая карцинома носоглотки, плоскоклеточная карцинома неизвестной первичной и слюнной железы или неплоскоклеточная гистология (например, меланома слизистой оболочки) не допускаются.
2. Любое серьезное или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, ухудшить способность субъекта получать протокольную терапию или помешать интерпретации результатов исследования.
3. Предыдущее злокачественное новообразование, активное в течение предшествующих 3 лет, за исключением местноизлечимых видов рака, которые, по-видимому, были излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.
4. Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
5. Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до первого введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
6. Пациенты, ранее получавшие терапию анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4 антителом (или любым другим антителом или лекарственным средством, специально направленным на костимуляцию Т-клеток или контрольно-пропускные пункты).
7. Пациенты, получающие противораковую терапию, должны быть прекращены по крайней мере за 2 недели до введения исследуемого препарата. Паллиативная, фокальная лучевая терапия и иммуносупрессивные дозы системных кортикостероидов, за исключением заместительной органотерапии (гидрокортизон и флудрокортизон), должны быть прекращены по крайней мере за 2 недели до введения исследуемого препарата.
8. Все проявления токсичности, связанные с предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции и утомляемости, должны были снизиться до степени 1 (NCI CTCAE, версия 4) или до исходного уровня до введения исследуемого препарата. Субъектам с токсичностью, связанной с предшествующей системной противоопухолевой терапией, которая, как ожидается, не исчезнет и не приведет к длительным последствиям, таким как невропатия после терапии на основе платины, разрешено регистрироваться.
9. Пациенты с положительным тестом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или с известным синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД).
10. Пациенты с положительными тестами на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (РНК ВГС), что указывает на активную или хроническую инфекцию.
11. Использование неонкологических вакцин, содержащих живой вирус, для профилактики инфекционных заболеваний в течение 4 недель до введения исследуемого препарата. Допускается применение инактивированной вакцины против сезонного гриппа (Флузон®).
12. Известное или основное заболевание (например, состояние, связанное с диареей или острым дивертикулитом), которое, по мнению исследователя, может сделать введение исследуемого препарата опасным для пациента или затруднить интерпретацию определения токсичности или нежелательных явлений.
13. Неконтролируемые судороги, расстройства центральной нервной системы или психические расстройства в анамнезе, признанные исследователем клинически значимыми, исключающими информированное согласие или препятствующими соблюдению режима приема пероральных препаратов (если применимо).
14. Нежелание дать письменное информированное согласие, нежелание участвовать или неспособность соблюдать протокол на протяжении всего исследования.
15. Лица, лишенные свободы или находящиеся под властью опекуна.
16. Лечение любым другим исследуемым агентом или участие в другом клиническом исследовании в течение 28 дней до первого введения исследуемого препарата и в течение периода лечения.
17. Известный анамнез или активное симптоматическое интерстициальное заболевание легких.
18. История трансплантации органов или трансплантации аллогенных стволовых клеток.
19. Тяжелая инфекция, требующая лечения парентеральными антибиотиками.
20. Активный туберкулез.