Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Wirkstoffen, die auf die Reparatur von DNA-Schäden mit Olaparib im Vergleich zu einer Monotherapie mit Olaparib abzielen.
1. März 2024 aktualisiert von: AstraZeneca
Eine offene, randomisierte, multizentrische Phase-II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Wirkstoffen, die auf die Reparatur von DNA-Schäden in Kombination mit Olaparib im Vergleich zu einer Monotherapie mit Olaparib bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem, dreifach negativem Brustkrebs abzielen, geschichtet nach Veränderungen bei der Reparatur homologer rekombinanter Substanzen ( HRR)-verwandte Gene (einschließlich BRCA1/2) (VIOLETTE).
Diese Studie soll die Wirksamkeit und Sicherheit einer Olaparib-Monotherapie im Vergleich zu Olaparib in Kombination mit einem Inhibitor von ATR (Ataxia-Telangiectasia Mutated (ATM) and Rad3-related protein kinase (Ceralasertib [AZD6738]) und einer Olaparib-Monotherapie im Vergleich zu Olaparib in Kombination mit einem Inhibitor von WEE1 (Adavosertib [AZD1775]) in der Zweit- oder Drittlinientherapie bei Patienten mit dreifach negativem Brustkrebs (TNBC), prospektiv stratifiziert nach Vorhandensein/Fehlen einer qualifizierenden Tumormutation in Genen, die am homologen Rekombinationsreparaturweg (HRR) beteiligt sind.
Die Behandlungsarme sind Olaparib-Monotherapie, Olaparib+ Ceralasertib und Olaparib+Adavosertib.
Die Studienteilnehmerpopulation wird in Stratum A, Stratum B und Stratum C eingeteilt. Aufgrund der unterschiedlichen Verabreichungsschemata der einzelnen Behandlungsoptionen sowie ihrer unterschiedlichen Toxizitätsprofile ist die Studie nicht verblindet.
Die Studie hat einen zweistufigen Einwilligungsprozess – Stufe 1 der Einwilligung (molekulares Screening auf HRR-Defekte) und Stufe 2 der Einwilligung (Hauptstudie).
Patienten mit TNBC und mit bekanntermaßen qualifizierendem BRCAm-, Nicht-BRCAm-HRRm- und Nicht-HRRm-Status wird die Option angeboten, dem Hauptteil der Studie innerhalb der 28-tägigen Screening-Periode zuzustimmen.
Nach dem ISRC-Meeting am 17. April 2019 wurde empfohlen, den Adavosertib+Olaparib-Behandlungsarm über alle Biomarker-Strata hinweg zu schließen.
Patienten, die eine Behandlung mit Adavosertib + Olaparib erhielten, wurde die Möglichkeit angeboten, die Behandlung mit einer Olaparib-Monotherapie in der zugelassenen Dosis (300 mg zweimal täglich) fortzusetzen.
Nach der Schließung dieses Arms wird die Gesamtzahl der randomisierten Patienten geringer sein (ungefähr 350 Patienten).
Ungefähr 300 Patienten werden randomisiert (unter Verwendung eines Randomisierungsverhältnisses von 1:1) in 2 laufende Behandlungsarme plus weitere 47 Patienten in einen 3. Arm (Olaparib+Adavosertib) bevor der Arm abgesetzt wird.
Studienübersicht
Status
Aktiv, nicht rekrutierend
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Dies ist eine prospektive, unverblindete, randomisierte, multizentrische Phase-2-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit einer Olaparib-Monotherapie im Vergleich zu Olaparib in Kombination mit einem Inhibitor von ATR (Ceralasertib) und einer Olaparib-Monotherapie im Vergleich zu Olaparib in Kombination mit einem Inhibitor von WEE1 bewertet (Adavosertib) in der Zweit- oder Drittlinientherapie bei Patienten mit TNBC, prospektiv stratifiziert nach Vorhandensein/Fehlen einer qualifizierenden Tumormutation in Genen, die am HRR-Signalweg beteiligt sind.
Geeignete Patienten werden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert zu Behandlungsarm 1: Olaparib kontinuierlich in einem 28-Tage-Zyklus, Arm 2: Ceralasertib Tage 1-7 mit Olaparib kontinuierlich in einem 28-Tage-Zyklus oder Arm 3: Adavosertib-Tage 1-3 und 8-10 mit Olaparib kontinuierlich in einem 21-Tage-Zyklus. Nach dem ISRC-Meeting am 17. April 2019 wurde empfohlen, den Adavosertib+Olaparib-Behandlungsarm über alle Biomarker-Strata hinweg zu schließen. Nach Abschluss dieses Arms beträgt das Randomisierungsverhältnis 1:1 zu Olaparib-Monotherapie oder Ceralasertib+Olaparib. Patienten, die eine Behandlung mit Adavosertib + Olaparib erhielten, wurde die Möglichkeit angeboten, die Behandlung mit einer Olaparib-Monotherapie in der zugelassenen Dosis (300 mg zweimal täglich) fortzusetzen.
Die Studienteilnehmerpopulation wird in Stratum A (Patienten mit Mutationen in BRCA1 oder BRCA2 (Brustkrebs-anfällige Genmutation (BRCAm)), Stratum B (Patienten mit Mutationen in einem der anderen am HRR-Signalweg beteiligten Gene und ohne Mutation in BRCA1 und keine Mutation in BRCA2) und Stratum C (Patienten ohne nachgewiesene Tumormutationen in einem der HRR-Gene). Innerhalb jeder Schicht A, B und C erfolgt eine weitere Schichtung danach, ob der Patient zuvor eine platinbasierte Therapie erhalten hat.
Sowohl im Behandlungsarm mit Olaparib-Monotherapie als auch im Behandlungsarm mit Ceralasertib+Olaparib erhalten die Patienten kontinuierlich 300 mg Olaparib bd. Zwei (2) 150-mg-Olaparib-Tabletten werden jeden Tag zur gleichen Zeit im Abstand von etwa 12 Stunden mit einem Glas Wasser (etwa 250 ml) eingenommen. Im Adavosertib+Olaparib-Behandlungsarm erhalten die Patienten Olaparib 200 mg bd (2 x 100 mg Tabletten zweimal täglich) und Adavosertib 150 mg bd von Tag 1 bis Tag 3 (einschließlich) und Tag 8 bis Tag 10 (einschließlich) von jeden 21-Tage-Zyklus. Ceralasertib wird als 20 mg, 80 mg oder 100 mg Filmtabletten geliefert. Den Patienten wird Ceralasertib od. 160 mg von Tag 1 bis Tag 7 (einschließlich) jedes 28-Tage-Zyklus verabreicht. An jedem Einnahmetag werden insgesamt 160 mg Ceralasertib-Tabletten gleichzeitig mit etwa 250 ml Wasser eingenommen. Adavosertib wird als Kapseln mit 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg oder 200 mg Wirkstoff geliefert. Adavosertib wird etwa 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit mit etwa 250 ml Wasser eingenommen. Olaparib, Ceralasertib und Adavosertib werden von AstraZeneca bereitgestellt.
Primäre Ergebnismessungen (progressionsfreies Überleben [PFS]) werden für die 3 Patientenpopulationen BRCAm, Non-BRCAm HRRm (Homologe Rekombinationsreparatur-Genmutation) und Non-HRRm analysiert. Sekundäre Ergebnismessungen werden in 2 Patientenpopulationen HRRm und All für PFS analysiert, die objektive Ansprechrate (ORR) und das Gesamtüberleben (OS) werden in allen 5 Patientenpopulationen analysiert. DoR und Tumorveränderung werden in BRCAm-, Non-BRCAm-HRRm- und Non-HRRm-Patientenpopulationen analysiert. Der Tumor- und Keimbahn-Mutationsstatus wird nur in der gesamten Patientenpopulation analysiert. PK-Ergebnismessungen werden nur in der gesamten Patientenpopulation analysiert. Blinded Independent Central Review (BICR) von radiologischen Bildgebungsdaten wird unter Verwendung von RECIST Version 1.1 durchgeführt, und die Beurteilungen der Ermittler werden auch für Sensitivitätszwecke analysiert.
Studientyp
Interventionell
Einschreibung (Tatsächlich)
273
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Studienorte
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Brasschaat, Belgien, 2930
- Research Site
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Brussels, Belgien, 1000
- Research Site
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Bruxelles, Belgien, 1200
- Research Site
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Charleroi, Belgien, 6000
- Research Site
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Leuven, Belgien, 3000
- Research Site
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Liège, Belgien, 4000
- Research Site
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Namur, Belgien, 5000
- Research Site
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Ottignies, Belgien, 1340
- Research Site
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Wilrijk, Belgien, 2610
- Research Site
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Dresden, Deutschland, 1307
- Research Site
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Frankfurt am Main, Deutschland, 60431
- Research Site
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Hamburg, Deutschland, 20357
- Research Site
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Hannover, Deutschland, 30559
- Research Site
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Leipzig, Deutschland, 04103
- Research Site
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München, Deutschland, 81675
- Research Site
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Witten, Deutschland, 58452
- Research Site
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Angers Cedex 02, Frankreich, 49055
- Research Site
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Besançon Cedex, Frankreich, 25030
- Research Site
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Bordeaux, Frankreich, 33076
- Research Site
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Caen Cedex 05, Frankreich, 14076
- Research Site
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Lille, Frankreich, 59000
- Research Site
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Lyon Cedex 08, Frankreich, 69373
- Research Site
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Marseille, Frankreich, 13273
- Research Site
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Montpellier, Frankreich, 34298
- Research Site
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Nantes, Frankreich, 44202
- Research Site
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Rennes, Frankreich, 35000
- Research Site
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Saint Herblain Cedex, Frankreich, 44805
- Research Site
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Tours CEDEX, Frankreich, 37044
- Research Site
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Villejuif, Frankreich, 94805
- Research Site
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Cork, Irland, T12 DV56
- Research Site
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Dublin 4, Irland
- Research Site
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Ancona, Italien, 60126
- Research Site
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Bologna, Italien, 40138
- Research Site
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Brescia, Italien, 25124
- Research Site
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Cona, Italien, 44124
- Research Site
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Genova, Italien, 16128
- Research Site
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Lecco, Italien, 23900
- Research Site
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Macerata, Italien, 62100
- Research Site
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Meldola, Italien, 47014
- Research Site
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Messina, Italien, 98125
- Research Site
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Milano, Italien, 20141
- Research Site
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Milano, Italien, 20133
- Research Site
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Napoli, Italien, 80131
- Research Site
-
Novara, Italien, 28100
- Research Site
-
Parma, Italien, 43126
- Research Site
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Pavia, Italien, 27100
- Research Site
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Pisa, Italien, 56126
- Research Site
-
Roma, Italien, 00128
- Research Site
-
Rozzano, Italien, 20089
- Research Site
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Siena, Italien, 53100
- Research Site
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Torino, Italien, 10123
- Research Site
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Alberta
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Calgary, Alberta, Kanada, T2N 4N2
- Research Site
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British Columbia
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Kelowna, British Columbia, Kanada, V1Y 5L3
- Research Site
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Ontario
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Ottawa, Ontario, Kanada, K1H 8L6
- Research Site
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Toronto, Ontario, Kanada, M4N 3M5
- Research Site
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Cheongju-si, Korea, Republik von, 28644
- Research Site
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Daegu, Korea, Republik von, 41404
- Research Site
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Goyang-si, Korea, Republik von, 410-769
- Research Site
-
Incheon, Korea, Republik von, 405-760
- Research Site
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Seongnam-si, Korea, Republik von, 13620
- Research Site
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Seoul, Korea, Republik von, 03722
- Research Site
-
Seoul, Korea, Republik von, 05505
- Research Site
-
Seoul, Korea, Republik von, 03080
- Research Site
-
Seoul, Korea, Republik von, 02841
- Research Site
-
Seoul, Korea, Republik von, 06351
- Research Site
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Breda, Niederlande, 4819 EV
- Research Site
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Den Haag, Niederlande, 2545 CH
- Research Site
-
Rotterdam, Niederlande, 3015 GD
- Research Site
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Dabrowa Gornicza, Polen, 41-300
- Research Site
-
Gdansk, Polen, 80-952
- Research Site
-
Gdynia, Polen, 81-519
- Research Site
-
Grzepnica, Polen, 72-003
- Research Site
-
Kraków, Polen, 31-531
- Research Site
-
Lodz, Polen, 91-211
- Research Site
-
Olsztyn, Polen, 10-228
- Research Site
-
Poznań, Polen, 60-192
- Research Site
-
Warszawa, Polen, 02-781
- Research Site
-
Wroclaw, Polen, 53-413
- Research Site
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-
Lisboa, Portugal, 1400-038
- Research Site
-
Lisboa, Portugal, 1769-001
- Research Site
-
Loures, Portugal, 2674-514
- Research Site
-
Porto, Portugal, 4099-001
- Research Site
-
Vila Nova de Gaia, Portugal, 4434-502
- Research Site
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Barcelona, Spanien, 08035
- Research Site
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Barcelona, Spanien, 08036
- Research Site
-
Cáceres, Spanien, 10003
- Research Site
-
Madrid, Spanien, 28034
- Research Site
-
Madrid, Spanien, 28046
- Research Site
-
Madrid, Spanien, 28040
- Research Site
-
Madrid, Spanien, 28007
- Research Site
-
Palma de mallorca, Spanien, 07120
- Research Site
-
San Sebastián, Spanien, 20014
- Research Site
-
Sant Cugat del Valles, Spanien, 08190
- Research Site
-
Sevilla, Spanien, 41009
- Research Site
-
Sevilla, Spanien, 41013
- Research Site
-
Valencia, Spanien, 46010
- Research Site
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Vigo, Spanien, 36312
- Research Site
-
Zaragoza, Spanien, 50009
- Research Site
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Changhua City, Taiwan, 500
- Research Site
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Kaohsiung Hsien, Taiwan, 83342
- Research Site
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Taichung, Taiwan, 40447
- Research Site
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Taipei, Taiwan, 10449
- Research Site
-
Taipei, Taiwan, 11217
- Research Site
-
Taipei, Taiwan, 11490
- Research Site
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Taipei, Taiwan, 10048
- Research Site
-
Taoyuan, Taiwan, 333
- Research Site
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Brno, Tschechien, 625 00
- Research Site
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Olomouc, Tschechien, 775 20
- Research Site
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Praha 8, Tschechien, 180 81
- Research Site
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Vereinigte Staaten, 35205
- Research Site
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Alaska
-
Anchorage, Alaska, Vereinigte Staaten, 99508
- Research Site
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Arizona
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Gilbert, Arizona, Vereinigte Staaten, 85234
- Research Site
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Colorado
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Aurora, Colorado, Vereinigte Staaten, 80045
- Research Site
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, Vereinigte Staaten, 06511
- Research Site
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Illinois
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Chicago, Illinois, Vereinigte Staaten, 60637
- Research Site
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Indiana
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Munster, Indiana, Vereinigte Staaten, 46321
- Research Site
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Kentucky
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Hazard, Kentucky, Vereinigte Staaten, 41701
- Research Site
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Louisville, Kentucky, Vereinigte Staaten, 40207
- Research Site
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Maryland
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Towson, Maryland, Vereinigte Staaten, 21204
- Research Site
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New Jersey
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Brick, New Jersey, Vereinigte Staaten, 08724
- Research Site
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New York
-
East Setauket, New York, Vereinigte Staaten, 11733
- Research Site
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Lake Success, New York, Vereinigte Staaten, 11042
- Research Site
-
Mineola, New York, Vereinigte Staaten, 11501
- Research Site
-
Mount Kisco, New York, Vereinigte Staaten, 10549
- Research Site
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Stony Brook, New York, Vereinigte Staaten, 11794
- Research Site
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Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Vereinigte Staaten, 45219
- Research Site
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Tennessee
-
Knoxville, Tennessee, Vereinigte Staaten, 37909
- Research Site
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Washington
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Seattle, Washington, Vereinigte Staaten, 98104
- Research Site
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, Vereinigte Staaten, 53212
- Research Site
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Aberdeen, Vereinigtes Königreich, AB25 2ZN
- Research Site
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Bristol, Vereinigtes Königreich, BS1 2NT
- Research Site
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Cardiff, Vereinigtes Königreich, CF14 2TL
- Research Site
-
Durham, Vereinigtes Königreich, DH1 5TW
- Research Site
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Edinburgh, Vereinigtes Königreich, EH4 2XR
- Research Site
-
Leicester, Vereinigtes Königreich, LE1 5WW
- Research Site
-
London, Vereinigtes Königreich, W1G 6AD
- Research Site
-
London, Vereinigtes Königreich, SE1 9RT
- Research Site
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London, Vereinigtes Königreich, W1T 7HA
- Research Site
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Manchester, Vereinigtes Königreich, M20 4BX
- Research Site
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Nottingham, Vereinigtes Königreich, NG5 1PB
- Research Site
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Southampton, Vereinigtes Königreich, SO16 6YD
- Research Site
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Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
18 Jahre bis 130 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Beschreibung
Relevante Einschlusskriterien:
- Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren.
- Männlich oder weiblich ≥18 Jahre alt.
- Fortschreitender Krebs zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
- Histologisch oder zytologisch bestätigtes TNBC bei Erstdiagnose mit Anzeichen einer metastasierten Erkrankung und HER2-negativ gemäß den Empfehlungen der ASCO-CAP HER2-Leitlinie 2013.
- Die Patienten müssen mindestens 1 und nicht mehr als 2 vorherige Behandlungslinien für metastasierende Erkrankungen mit einem Anthracyclin (z. B. Doxorubicin, Epirubicin) und/oder einem Taxan (z. B. Paclitaxel, Docetaxel) erhalten haben, sofern nicht kontraindiziert, entweder in neo-adjuvanter Form , adjuvante oder metastatische Einstellung.
- Bestätigtes Vorhandensein einer qualifizierenden HRR-Mutation oder Fehlen einer HRR-Mutation im Tumorgewebe durch den Lynparza HRR-Assay.
- Mindestens eine messbare Läsion, die zu Studienbeginn durch Computertomographie (CT) (Magnetresonanztomographie [MRT], wenn CT kontraindiziert ist) genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung gemäß RECIST 1.1 geeignet ist.
- Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung (definiert im Protokoll).
- ECOG PS 0-1 innerhalb von 28 Tagen nach Randomisierung.
- Postmenopausal oder Nachweis eines nicht gebärfähigen Status für Frauen im gebärfähigen Alter (Empfängnisverhütungsbeschränkungen gelten für Teilnehmer und ihre Partner).
13. Der Patient ist bereit, die Protokollanforderungen einzuhalten. 14. Lebenserwartung von ≥16 Wochen.
Relevante Ausschlusskriterien:
- Eine zytotoxische Chemotherapie, hormonelle oder nicht-hormonelle zielgerichtete Therapie innerhalb von 21 Tagen nach Tag 1 von Zyklus 1 ist nicht zulässig. Die palliative Strahlentherapie muss 21 oder mehr Tage vor Zyklus 1 Tag 1 abgeschlossen worden sein. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis von Bisphosphonaten oder Denosumab gegen Knochenmetastasen erhalten, sofern diese mindestens 5 Tage vor der Studienbehandlung begonnen wurden.
- Mehr als 2 vorherige Linien einer zytotoxischen Chemotherapie für metastasierende Erkrankungen (vorherige Behandlungen mit hormonellen, nicht-hormonellen, biologischen Präparaten oder die Kombination eines Aromatasehemmers und Everolimus werden nicht als vorherige Therapielinie gezählt).
- Vorherige Randomisierung in der vorliegenden Studie.
- Vorherige Behandlung mit einem PARP-Inhibitor (einschließlich Olaparib) oder einem anderen DDR-Inhibitor (sofern zwischen der letzten Dosis und der Randomisierung nicht weniger als 3 Wochen und mindestens 12 Monate vergangen sind).
- Exposition gegenüber einem niedermolekularen IP innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Randomisierung. Die Mindestauswaschzeit für die Immuntherapie beträgt 42 Tage.
- Patienten mit sekundärem Primärtumor (im Protokoll definierte Ausnahmen).
- Mittleres korrigiertes QTc-Intervall in Ruhe unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 470 ms/weibliche Patienten und > 450 ms für männliche Patienten (wie gemäß institutionellen Standards berechnet), erhalten aus 3 EKGs, die bei Studienbeginn im Abstand von 2 bis 5 Minuten durchgeführt wurden, oder angeborenes langes QT Syndrom.
- Eine der folgenden Herzerkrankungen, gegenwärtig oder innerhalb der letzten 6 Monate: instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz ≥ Klasse 2 gemäß der Definition der New York Heart Association, akuter Myokardinfarkt, Überleitungsstörung, die nicht mit Schrittmachern oder Medikamenten kontrolliert wird (Patienten mit einer Überleitungsstörung). Anomalien, die zum Zeitpunkt des Screenings mit Schrittmachern oder Medikamenten kontrolliert wurden, sind förderfähig), signifikante ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmien (Patienten mit chronischem frequenzkontrolliertem Vorhofflimmern ohne andere kardiale Anomalien sind förderfähig).
- Gleichzeitige Anwendung bekannter starker oder mäßiger Cytochrom P (CYP) 3A-Hemmer, starker oder mäßiger CYP3A-Induktoren oder sensitiver CYP3A4-Substrate oder CYp3A4-Substrate mit geringer therapeutischer Breite (gilt nicht mehr ab CSPv7.0).
- Anhaltende Toxizitäten (≥ CTCAE-Grad 2), die durch eine frühere Krebstherapie verursacht wurden, ausgenommen Alopezie und periphere Neuropathie CTCAE-Grad 2.
- Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung: Die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
- Immungeschwächte Patienten, z. B. Humanes Immundefizienz-Virus (HIV).
- Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (dh Hepatitis B oder C).
- Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden.
- Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen.
- Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
- Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib, Adavosertib, Ceralasertib oder einen der sonstigen Bestandteile der Produkte.
- Schwangere oder stillende Frauen.
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
|
Aktiver Komparator: Olaparib-Monotherapie
Alle randomisierten Patienten erhalten eine Olaparib-Monotherapie mit 300 mg zweimal täglich (BD).
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Zwei (2) 150-mg-Olaparib-Tabletten sollten jeden Tag zur gleichen Zeit im Abstand von etwa 12 Stunden mit einem Glas Wasser (etwa 250 ml) eingenommen werden.
|
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Aktiver Komparator: Olaparib+Ceralasertib
Alle randomisierten Patienten erhalten zweimal täglich 300 mg Olaparib + einmal täglich 160 mg Ceralasertib (OD).
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Den Patienten wird Ceralasertib einmal täglich mit 160 mg von Tag 1 bis Tag 7 (einschließlich) jedes 28-Tage-Zyklus verabreicht.
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|
Aktiver Komparator: Olaparib+Adavosertib
Alle randomisierten Patienten erhalten Olaparib 200 mg BD + Adavosertib 150 mg BD.
Nach dem Absetzen des Adavosertib+Olaparib-Behandlungsarms am 18. April 2019 wurde Patienten, die mit Adavosertib+Olaparib behandelt wurden, die Möglichkeit geboten, die Behandlung mit einer Olaparib-Monotherapie in der zugelassenen Dosis (300 mg zweimal täglich) fortzusetzen.
|
Den Patienten wird von Tag 1 bis Tag 3 und von Tag 8 bis Tag 10 Adavosertib BD mit 150 mg verabreicht.
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Progressionsfreies Überleben pro Stratum (BICR)
Zeitfenster: Bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Zensurdatum oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat (bewertet bis zu 32 Monaten)
|
Das progressionsfreie Überleben wurde als Zeit von der Randomisierung bis zum Datum der objektiven Krankheitsprogression oder des Todes definiert, unabhängig davon, ob der Patient die randomisierte Therapie abbrach oder vor der Progression eine andere Krebstherapie erhielt.
Die Progression wurde durch Blinded Independent Central Review (BICR) unter Verwendung der Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version (RECIST 1.1) bestimmt.
Patienten, die zum Zeitpunkt der Analyse keine Krankheitsprogression hatten oder verstorben waren, wurden zum Zeitpunkt des spätesten Bewertungsdatums aus ihrer letzten auswertbaren RECIST-Bewertung zensiert.
Wenn Patienten keine auswertbaren Besuche oder Ausgangsdaten hatten, wurde der Patient am Studientag 1 zensiert, es sei denn, der Tod trat innerhalb von 17 Wochen auf, d. h. der Tod innerhalb von 17 Wochen war relativ zur Randomisierung.
Hier wurde die Patientenpopulation der Studie wie folgt stratifiziert: Patientinnen mit Brustkrebs-anfälliger Genmutation (BRCAm); nicht BRCAm-Patienten mit homologer Rekombinationsreparatur-Genmutation (HRRm); nicht HRRm-Patienten.
|
Bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Zensurdatum oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat (bewertet bis zu 32 Monaten)
|
|
Progressionsfreies Überleben pro Stratum (Sensitivitätsanalyse)
Zeitfenster: Bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Zensurdatum oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat (bewertet bis zu 32 Monaten)
|
Das progressionsfreie Überleben wurde als Zeit von der Randomisierung bis zum Datum der objektiven Krankheitsprogression oder des Todes definiert, unabhängig davon, ob der Patient die randomisierte Therapie abbrach oder vor der Progression eine andere Krebstherapie erhielt.
Die Progression wurde vom Ermittler des Standorts bestimmt.
Patienten, die zum Zeitpunkt der Analyse keine Krankheitsprogression hatten oder verstorben waren, wurden zum Zeitpunkt des spätesten Bewertungsdatums aus ihrer letzten auswertbaren RECIST 1.1-Bewertung zensiert.
Wenn Patienten keine auswertbaren Besuche oder Ausgangsdaten hatten, wurde der Patient am Studientag 1 zensiert, es sei denn, der Tod trat innerhalb von 17 Wochen auf, d. h. der Tod innerhalb von 17 Wochen war relativ zur Randomisierung.
Hier wurde die Patientenpopulation der Studie wie folgt stratifiziert: BRCAm-Patienten; Nicht BRCAm HRRm-Patienten; nicht HRRm-Patienten.
|
Bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Zensurdatum oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat (bewertet bis zu 32 Monaten)
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Progressionsfreies Überleben (nach BICR)
Zeitfenster: Von der Randomisierung bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder Zensurdatum oder Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat (bewertet bis zu 32 Monaten)
|
Das progressionsfreie Überleben wurde als Zeit von der Randomisierung bis zum Datum der objektiven Krankheitsprogression oder des Todes definiert, unabhängig davon, ob der Patient die randomisierte Therapie abbrach oder vor der Progression eine andere Krebstherapie erhielt.
Die Progression wurde vom BICR unter Verwendung von RECIST 1.1 bestimmt.
Patienten, die zum Zeitpunkt der Analyse keine Krankheitsprogression hatten oder verstorben waren, wurden zum Zeitpunkt des spätesten Bewertungsdatums aus ihrer letzten auswertbaren RECIST-Bewertung zensiert.
Wenn Patienten keine auswertbaren Besuche oder Ausgangsdaten hatten, wurde der Patient am Studientag 1 zensiert, es sei denn, der Tod trat innerhalb von 17 Wochen auf, d. h. der Tod innerhalb von 17 Wochen war relativ zur Randomisierung.
Hier wurde die Patientenpopulation der Studie wie folgt dargestellt: HRRm und alle eingeschlossenen Patienten.
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Von der Randomisierung bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder Zensurdatum oder Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat (bewertet bis zu 32 Monaten)
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Anzahl der Patienten mit objektivem Ansprechen (pro BICR und pro Sensitivitätsanalyse)
Zeitfenster: Vom Datum der Randomisierung bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder der letzten auswertbaren Bewertung oder dem Beginn einer anschließenden Krebstherapie (je nachdem, was zuerst auftrat [bis zu 32 Monate bewertet])
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Das objektive Ansprechen wurde als Patienten mit mindestens einem BICR-bewerteten Besuchs-Ansprechen von CR oder PR definiert.
Für die Sensitivitätsanalyse wurde das objektive Ansprechen definiert als die Patienten mit mindestens einem CR- oder PR-Ansprechen bei einem Besuch, basierend auf den Prüfarztdaten.
Dies sind nicht angepasste Prozentsätze der Responder (100 * Anzahl der Responder / Anzahl der Patienten im vollständigen Analysesatz).
Das objektive Ansprechen wurde gemäß den RECIST 1.1-Richtlinien bewertet für: messbare Läsionen (zu Studienbeginn gemessen mit ≥ 10 mm im längsten Durchmesser (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse von ≥ 15 mm haben müssen) mittels CT oder MRT, nicht messbare Läsionen (alle anderen Läsionen, einschließlich kleiner Läsionen (längster Durchmesser < 10 mm oder pathologische Lymphknoten mit ≥ 10 bis < 15 mm kurzer Achse zu Studienbeginn), basierend auf Zielläsionen [TL] (maximal 5 messbare Läsionen (mit maximal 2 Läsionen pro Organ) , Non-Target-Läsionen [NTL] (Läsionen (oder Krankheitsherde), die nicht als TL erfasst wurden, sollten zu Studienbeginn als NTL identifiziert werden) und alle neuen Läsionen.
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Vom Datum der Randomisierung bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder der letzten auswertbaren Bewertung oder dem Beginn einer anschließenden Krebstherapie (je nachdem, was zuerst auftrat [bis zu 32 Monate bewertet])
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Objektive Ansprechrate (ORR) (per BICR und per Sensitivitätsanalyse)
Zeitfenster: Vom Datum der Randomisierung bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder der letzten auswertbaren Bewertung oder dem Beginn einer anschließenden Krebstherapie (je nachdem, was zuerst auftrat [bis zu 32 Monate bewertet])
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Die ORR wurde unter Verwendung von BICR-Daten definiert, um eine Besuchsantwort von CR oder PR zu definieren, wobei der Nenner als Anzahl der Patienten in FAS definiert ist.
Für die Sensitivitätsanalyse ist die ORR definiert als der Prozentsatz der Patienten mit mindestens einem vom Prüfarzt beurteilten Ansprechen auf CR oder PR, wobei der Nenner als Anzahl der Patienten in FAS definiert ist.
Diese werden anhand adjustierter Ansprechraten zusammengefasst, die mit einer logistischen Regression unter Einbeziehung der Faktoren Studienbehandlung und vorherige platinbasierte Therapie (nein, ja) berechnet werden, d. h. diese Ansprechraten sind adjustiert für vorherige platinbasierte Therapie, die eine der Randomisierung darstellt Schichtungsfaktoren.
Die angepassten Ansprechraten wurden als Prozentsatz der Patienten dargestellt.
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Vom Datum der Randomisierung bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder der letzten auswertbaren Bewertung oder dem Beginn einer anschließenden Krebstherapie (je nachdem, was zuerst auftrat [bis zu 32 Monate bewertet])
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Dauer des Ansprechens (DoR) [per BICR und per Sensitivitätsanalyse]
Zeitfenster: Vom Datum des ersten dokumentierten Ansprechens bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder der letzten auswertbaren Bewertung (bewertet bis zu 32 Monate)
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Die DoR wurde definiert als die Zeit vom Datum des ersten dokumentierten Ansprechens gemäß BICR-Daten bis zum Datum der dokumentierten Progression gemäß BICR-Daten oder Tod ohne Fortschreiten der Krankheit.
Für die Sensitivitätsanalyse wurde DoR als die Zeit vom Datum des ersten dokumentierten Ansprechens gemäß der Beurteilung des Prüfarztes bis zum Datum der dokumentierten Progression gemäß der Beurteilung des Prüfarztes oder bis zum Tod ohne Fortschreiten der Krankheit definiert.
Hier werden die mittlere DoR und das 25. und 75. Perzentil der DoR dargestellt.
Die DoR vom Einsetzen des Ansprechens wurde unter Verwendung der Kaplan-Meier-Technik berechnet.
Hier wurde die Patientenpopulation der Studie wie folgt stratifiziert: BRCAm-Patienten; Nicht BRCAm HRRm-Patienten; nicht HRRm-Patienten.
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Vom Datum des ersten dokumentierten Ansprechens bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder der letzten auswertbaren Bewertung (bewertet bis zu 32 Monate)
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Prozentuale Veränderung der Tumorgröße der Zielläsion gegenüber dem Ausgangswert [per BICR und per Sensitivitätsanalyse]
Zeitfenster: Baseline, in Woche 16
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Die Tumorgröße war die Summe der längsten Durchmesser der Zielläsionen (TLs).
Die prozentuale Veränderung der TL-Tumorgröße in Woche 16 wurde für jeden Patienten wie folgt ermittelt (unter Berücksichtigung eines Besuchsfensters um den geplanten Tag der Bewertung in Woche 16 herum): (TL in Woche 16 minus TL zu Studienbeginn) dividiert durch (TL zu Studienbeginn) multipliziert mit 100.
Hier wurden die prozentualen Änderungsdaten gemäß BICR und gemäß Sensitivitätsanalyse gemäß Prüferbewertungen gemeldet.
Hier wurde die Patientenpopulation der Studie wie folgt stratifiziert: BRCAm-Patienten; Nicht BRCAm HRRm-Patienten; nicht HRRm-Patienten.
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Baseline, in Woche 16
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Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: Vom Datum der Randomisierung bis zum Datenstichtag oder Tod jeglicher Ursache (geschätzt bis zu 32 Monate)
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Das Gesamtüberleben wurde als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache definiert.
Jeder Patient, dessen Tod zum Zeitpunkt des Datenschnitts nicht bekannt war, wurde auf der Grundlage des letzten aufgezeichneten Datums zensiert, an dem bekannt war, dass der Patient am Leben war.
Hier wurde die Patientenpopulation der Studie wie folgt stratifiziert: BRCAm-Patienten; Nicht BRCAm HRRm-Patienten; nicht HRRm-Patienten.
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Vom Datum der Randomisierung bis zum Datenstichtag oder Tod jeglicher Ursache (geschätzt bis zu 32 Monate)
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Plasma-Medikamentenkonzentrationen von Olaparib
Zeitfenster: Vordosierung in Zyklus 1, Tag 7 [Olaparib-Monotherapie oder Ceralasertib+Olaparib] oder Zyklus 1, Tag 10 [Adavosertib+Olaparib] (jeder Zyklus dauert 21 Tage für Olaparib+Adavosertib und 28 Tage für Olaparib-Monotherapie und Olaparib+Ceralasertib)
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Die Arzneimittelkonzentrationen von Olaparib im Plasma werden bewertet, um die Exposition gegenüber Olaparib bei allen Patienten zu beurteilen.
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Vordosierung in Zyklus 1, Tag 7 [Olaparib-Monotherapie oder Ceralasertib+Olaparib] oder Zyklus 1, Tag 10 [Adavosertib+Olaparib] (jeder Zyklus dauert 21 Tage für Olaparib+Adavosertib und 28 Tage für Olaparib-Monotherapie und Olaparib+Ceralasertib)
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Plasma-Medikamentenkonzentrationen von Ceralasertib und Adavosertib
Zeitfenster: Vordosierung in Zyklus 1, Tag 7 [Ceralasertib+Olaparib] oder Zyklus 1, Tag 10 [Adavosertib+Olaparib] (jeder Zyklus dauert 21 Tage für Olaparib+Adavosertib und 28 Tage für Olaparib+Ceralasertib)
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Die Arzneimittelkonzentrationen von Ceralasertib und Adavosertib im Plasma werden bewertet, um die Exposition gegenüber Ceralasertib und Adavosertib bei allen Patienten zu beurteilen.
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Vordosierung in Zyklus 1, Tag 7 [Ceralasertib+Olaparib] oder Zyklus 1, Tag 10 [Adavosertib+Olaparib] (jeder Zyklus dauert 21 Tage für Olaparib+Adavosertib und 28 Tage für Olaparib+Ceralasertib)
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Anzahl der Patienten mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs)
Zeitfenster: Vom Screening bis zur Nachuntersuchung 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung (bewertet bis zu 32 Monate)
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Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse, die nach der Behandlung mit einer Olaparib-Monotherapie, der Kombination von Ceralasertib und Olaparib oder der Kombination von Adavosertib und Olaparib berichtet wurden.
Die Daten umfassen unerwünschte Ereignisse (AEs) mit Beginn oder Verschlechterung am oder nach dem Datum der ersten Dosis und bis einschließlich 30 Tage nach dem Datum der letzten Dosis der Studienmedikation.
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Vom Screening bis zur Nachuntersuchung 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung (bewertet bis zu 32 Monate)
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Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Andrew Tutt, MB ChB PhD, Guy's Hospital, Great Maze Pond, London.
Publikationen und hilfreiche Links
Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.
Allgemeine Veröffentlichungen
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
7. März 2018
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
13. November 2020
Studienabschluss (Geschätzt)
30. September 2024
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
16. Oktober 2017
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
31. Oktober 2017
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
6. November 2017
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Geschätzt)
4. März 2024
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
1. März 2024
Zuletzt verifiziert
1. Februar 2024
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- D5336C00001
- 2017-002361-22 (EudraCT-Nummer)
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
JA
Beschreibung des IPD-Plans
Qualifizierte Forscher können über das Anfrageportal Zugang zu anonymisierten individuellen Patientendaten aus von der AstraZeneca-Unternehmensgruppe gesponserten klinischen Studien anfordern.
Alle Anfragen werden gemäß der Offenlegungsverpflichtung von AZ bewertet: https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.
IPD-Sharing-Zeitrahmen
AstraZeneca erfüllt oder übertrifft die Datenverfügbarkeit gemäß den Verpflichtungen der EFPIA Pharma Data Sharing Principles.
Einzelheiten zu unseren Fristen finden Sie in unserer Offenlegungsverpflichtung unter https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.
IPD-Sharing-Zugriffskriterien
Wenn eine Anfrage genehmigt wurde, gewährt AstraZeneca Zugriff auf die anonymisierten Daten auf Patientenebene in einem genehmigten gesponserten Tool .
Eine unterzeichnete Datenfreigabevereinbarung (nicht verhandelbarer Vertrag für Datenzugriffsberechtigte) muss vorhanden sein, bevor auf angeforderte Informationen zugegriffen werden kann.
Darüber hinaus müssen alle Benutzer die Geschäftsbedingungen der SAS MSE akzeptieren, um Zugriff zu erhalten.
Weitere Einzelheiten finden Sie in den Offenlegungserklärungen unter https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.
Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen
- STUDIENPROTOKOLL
- SAFT
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Ja
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Nein
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