Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Om de veiligheid en werkzaamheid te beoordelen van middelen die gericht zijn op herstel van DNA-schade met olaparib versus olaparib-monotherapie.

18 juni 2024 bijgewerkt door: AstraZeneca

Een open-label, gerandomiseerd, multicentrisch fase II-onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid te beoordelen van middelen gericht op herstel van DNA-schade in combinatie met olaparib versus olaparib-monotherapie bij de behandeling van gemetastaseerde triple-negatieve borstkankerpatiënten gestratificeerd door veranderingen in homoloog recombinant herstel ( HRR)-gerelateerde genen (inclusief BRCA1/2) (VIOLETTE).

Deze studie is bedoeld om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van olaparib-monotherapie versus olaparib in combinatie met een remmer van ATR (Ataxia-Telangiectasia Mutated (ATM) en Rad3-gerelateerde proteïnekinase (Ceralasertib [AZD6738]) en olaparib-monotherapie versus olaparib in combinatie met een remmer van WEE1 (adavosertib [AZD1775]) in tweede- of derdelijnssetting bij patiënten met triple-negatieve borstkanker (TNBC) prospectief gestratificeerd op aanwezigheid/afwezigheid van kwalificerende tumormutatie in genen die betrokken zijn bij de homologe recombinatieherstelroute (HRR). De behandelarmen zijn olaparib monotherapie, olaparib+ Ceralasertib en olaparib+adavosertib. De populatie van de proefpersonen zal worden verdeeld in Stratum A, Stratum B en Stratum C. Vanwege de verschillende toedieningsschema's van elk van de behandelingsopties en hun verschillende toxiciteitsprofielen, is het onderzoek niet geblindeerd. De studie heeft een toestemmingsproces in twee fasen: toestemming in fase 1 (moleculaire screening op HRR-defecten) en toestemming in fase 2 (hoofdonderzoek). Patiënten met TNBC en met bekende kwalificerende BRCAm-, niet-BRCAm HRRm- en niet-HRRm-status krijgen de mogelijkheid om binnen de screeningperiode van 28 dagen in te stemmen met het grootste deel van het onderzoek. Na de ISRC-bijeenkomst op 17 april 2019 werd een aanbeveling gedaan om de behandelarm adavosertib+olaparib voor alle biomarkerstrata te sluiten. Patiënten die een behandeling met adavosertib+olaparib kregen, kregen de mogelijkheid om de behandeling met olaparib-monotherapie voort te zetten in de goedgekeurde dosis (300 mg tweemaal daags). Na de sluiting van deze arm zal het totale aantal gerandomiseerde patiënten lager zijn (ongeveer 350 patiënten). Ongeveer 300 patiënten zullen worden gerandomiseerd (met een randomisatieverhouding van 1:1) naar 2 lopende behandelingsarmen plus nog eens 47 patiënten naar een 3e arm (olaparib+adavosertib) voordat de arm wordt stopgezet.

Studie Overzicht

Toestand

Actief, niet wervend

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Dit is een prospectieve, open-label, gerandomiseerde, multicenter fase 2-studie die de werkzaamheid en veiligheid zal beoordelen van olaparib monotherapie versus olaparib in combinatie met een remmer van ATR (Ceralasertib) en olaparib monotherapie versus olaparib in combinatie met een remmer van WEE1 (adavosertib) in tweede- of derdelijnssetting bij patiënten met TNBC prospectief gestratificeerd op aanwezigheid/afwezigheid van kwalificerende tumormutatie in genen die betrokken zijn bij de HRR-route.

Geschikte patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 naar behandeling Arm 1: olaparib continu in een cyclus van 28 dagen, Arm 2: Ceralasertib Dag 1-7 met olaparib continu in een cyclus van 28 dagen of Arm 3: adavosertib Dagen 1-3 en 8-10 met olaparib continu in een cyclus van 21 dagen. Na de ISRC-bijeenkomst op 17 april 2019 werd een aanbeveling gedaan om de behandelarm adavosertib+olaparib voor alle biomarkerstrata te sluiten. Na sluiting van deze arm zal de randomisatieratio 1:1 zijn naar olaparib monotherapie of Ceralasertib+olaparib. Patiënten die een behandeling met adavosertib+olaparib kregen, kregen de mogelijkheid om de behandeling met olaparib monotherapie voort te zetten in de goedgekeurde dosis (300 mg tweemaal daags).

De populatie van proefpersonen zal worden onderverdeeld in Stratum A (patiënten met mutaties in BRCA1 of BRCA2 (Breast Cancer Sensitive Gen Mutation (BRCAm)), Stratum B (patiënten met mutaties in een van de andere genen die betrokken zijn bij de HRR-route en geen mutatie in BRCA1 en geen mutatie in BRCA2), en Stratum C (patiënten zonder gedetecteerde tumormutaties in een van de HRR-genen). Binnen elk stratum A, B en C zal er verdere stratificatie zijn op basis van het feit of de patiënt eerder op platina gebaseerde therapie heeft gekregen.

Zowel in de behandelarm met olaparib als monotherapie als in de behandelarm met Ceralasertib+olaparib zullen patiënten continu 300 mg olaparib tweemaal daags toegediend krijgen. Twee (2) olaparib-tabletten van 150 mg worden elke dag op hetzelfde tijdstip ingenomen, met een tussentijd van ongeveer 12 uur, met één glas water (ongeveer 250 ml). In de behandelingsarm met adavosertib+olaparib krijgen patiënten olaparib 200 mg tweemaal daags (2 x 100 mg tabletten tweemaal daags) en adavosertib 150 mg tweemaal daags van dag 1 tot en met dag 3 (inclusief) en dag 8 tot en met dag 10 (inclusief) van elke cyclus van 21 dagen. Ceralasertib wordt geleverd als filmomhulde tabletten van 20 mg, 80 mg of 100 mg. Patiënten krijgen Ceralasertib eenmaal daags 160 mg van dag 1 tot en met dag 7 van elke cyclus van 28 dagen. Een totaal van 160 mg Ceralasertib-tabletten zal elke dag op hetzelfde tijdstip worden ingenomen met ongeveer 250 ml water. Adavosertib wordt geleverd als capsules met 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg of 200 mg geneesmiddelsubstantie. Adavosertib wordt ongeveer 2 uur vóór of 2 uur na voedsel ingenomen met ongeveer 250 ml water. Olaparib, Ceralasertib en adavosertib worden geleverd door AstraZeneca.

Primaire uitkomstmaten (progressievrije overleving [PFS]) zullen worden geanalyseerd voor de 3 patiëntenpopulaties BRCAm, Non BRCAm HRRm (Homologous Recombinatie Repair genmutatie) en Non HRRm. Secundaire uitkomstmaten zullen worden geanalyseerd in 2 patiëntenpopulaties HRRm en All voor PFS, objectieve responsratio (ORR) en algehele overleving (OS) zullen worden geanalyseerd in alle 5 patiëntenpopulaties. DoR en tumorverandering zullen worden geanalyseerd in BRCAm-, niet-BRCAm HRRm- en niet-HRRm-patiëntenpopulaties. De status van tumor- en kiembaanmutaties wordt alleen geanalyseerd in de volledige patiëntenpopulatie. PK-uitkomstmaten zullen alleen worden geanalyseerd in de volledige patiëntenpopulatie. Geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (BICR) van radiologische beeldvormingsgegevens zal worden uitgevoerd met behulp van RECIST versie 1.1 en beoordelingen door onderzoekers zullen ook worden geanalyseerd op gevoeligheidsdoeleinden.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

273

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • België
      • Brasschaat, België, 2930
        • Research Site
      • Brussels, België, 1000
        • Research Site
      • Bruxelles, België, 1200
        • Research Site
      • Charleroi, België, 6000
        • Research Site
      • Leuven, België, 3000
        • Research Site
      • Liège, België, 4000
        • Research Site
      • Namur, België, 5000
        • Research Site
      • Ottignies, België, 1340
        • Research Site
      • Wilrijk, België, 2610
        • Research Site
  • Canada
    • Alberta
      • Calgary, Alberta, Canada, T2N 4N2
        • Research Site
    • British Columbia
      • Kelowna, British Columbia, Canada, V1Y 5L3
        • Research Site
    • Ontario
      • Ottawa, Ontario, Canada, K1H 8L6
        • Research Site
      • Toronto, Ontario, Canada, M4N 3M5
        • Research Site
  • Duitsland
      • Dresden, Duitsland, 1307
        • Research Site
      • Frankfurt am Main, Duitsland, 60431
        • Research Site
      • Hamburg, Duitsland, 20357
        • Research Site
      • Hannover, Duitsland, 30559
        • Research Site
      • Leipzig, Duitsland, 04103
        • Research Site
      • München, Duitsland, 81675
        • Research Site
      • Witten, Duitsland, 58452
        • Research Site
  • Frankrijk
      • Angers Cedex 02, Frankrijk, 49055
        • Research Site
      • Besançon Cedex, Frankrijk, 25030
        • Research Site
      • Bordeaux, Frankrijk, 33076
        • Research Site
      • Caen Cedex 05, Frankrijk, 14076
        • Research Site
      • Lille, Frankrijk, 59000
        • Research Site
      • Lyon Cedex 08, Frankrijk, 69373
        • Research Site
      • Marseille, Frankrijk, 13273
        • Research Site
      • Montpellier, Frankrijk, 34298
        • Research Site
      • Nantes, Frankrijk, 44202
        • Research Site
      • Rennes, Frankrijk, 35000
        • Research Site
      • Saint Herblain Cedex, Frankrijk, 44805
        • Research Site
      • Tours CEDEX, Frankrijk, 37044
        • Research Site
      • Villejuif, Frankrijk, 94805
        • Research Site
  • Ierland
      • Cork, Ierland, T12 DV56
        • Research Site
      • Dublin 4, Ierland
        • Research Site
  • Italië
      • Ancona, Italië, 60126
        • Research Site
      • Bologna, Italië, 40138
        • Research Site
      • Brescia, Italië, 25124
        • Research Site
      • Cona, Italië, 44124
        • Research Site
      • Genova, Italië, 16128
        • Research Site
      • Lecco, Italië, 23900
        • Research Site
      • Macerata, Italië, 62100
        • Research Site
      • Meldola, Italië, 47014
        • Research Site
      • Messina, Italië, 98125
        • Research Site
      • Milano, Italië, 20141
        • Research Site
      • Milano, Italië, 20133
        • Research Site
      • Napoli, Italië, 80131
        • Research Site
      • Novara, Italië, 28100
        • Research Site
      • Parma, Italië, 43126
        • Research Site
      • Pavia, Italië, 27100
        • Research Site
      • Pisa, Italië, 56126
        • Research Site
      • Roma, Italië, 00128
        • Research Site
      • Rozzano, Italië, 20089
        • Research Site
      • Siena, Italië, 53100
        • Research Site
      • Torino, Italië, 10123
        • Research Site
  • Korea, republiek van
      • Cheongju-si, Korea, republiek van, 28644
        • Research Site
      • Daegu, Korea, republiek van, 41404
        • Research Site
      • Goyang-si, Korea, republiek van, 410-769
        • Research Site
      • Incheon, Korea, republiek van, 405-760
        • Research Site
      • Seongnam-si, Korea, republiek van, 13620
        • Research Site
      • Seoul, Korea, republiek van, 03722
        • Research Site
      • Seoul, Korea, republiek van, 05505
        • Research Site
      • Seoul, Korea, republiek van, 03080
        • Research Site
      • Seoul, Korea, republiek van, 02841
        • Research Site
      • Seoul, Korea, republiek van, 06351
        • Research Site
  • Nederland
      • Breda, Nederland, 4819 EV
        • Research Site
      • Den Haag, Nederland, 2545 CH
        • Research Site
      • Rotterdam, Nederland, 3015 GD
        • Research Site
  • Polen
      • Dabrowa Gornicza, Polen, 41-300
        • Research Site
      • Gdansk, Polen, 80-952
        • Research Site
      • Gdynia, Polen, 81-519
        • Research Site
      • Grzepnica, Polen, 72-003
        • Research Site
      • Kraków, Polen, 31-531
        • Research Site
      • Lodz, Polen, 91-211
        • Research Site
      • Olsztyn, Polen, 10-228
        • Research Site
      • Poznań, Polen, 60-192
        • Research Site
      • Warszawa, Polen, 02-781
        • Research Site
      • Wroclaw, Polen, 53-413
        • Research Site
  • Portugal
      • Lisboa, Portugal, 1400-038
        • Research Site
      • Lisboa, Portugal, 1769-001
        • Research Site
      • Loures, Portugal, 2674-514
        • Research Site
      • Porto, Portugal, 4099-001
        • Research Site
      • Vila Nova de Gaia, Portugal, 4434-502
        • Research Site
  • Spanje
      • Barcelona, Spanje, 08035
        • Research Site
      • Barcelona, Spanje, 08036
        • Research Site
      • Cáceres, Spanje, 10003
        • Research Site
      • Madrid, Spanje, 28034
        • Research Site
      • Madrid, Spanje, 28046
        • Research Site
      • Madrid, Spanje, 28040
        • Research Site
      • Madrid, Spanje, 28007
        • Research Site
      • Palma de mallorca, Spanje, 07120
        • Research Site
      • San Sebastián, Spanje, 20014
        • Research Site
      • Sant Cugat del Valles, Spanje, 08190
        • Research Site
      • Sevilla, Spanje, 41009
        • Research Site
      • Sevilla, Spanje, 41013
        • Research Site
      • Valencia, Spanje, 46010
        • Research Site
      • Vigo, Spanje, 36312
        • Research Site
      • Zaragoza, Spanje, 50009
        • Research Site
  • Taiwan
      • Changhua City, Taiwan, 500
        • Research Site
      • Kaohsiung Hsien, Taiwan, 83342
        • Research Site
      • Taichung, Taiwan, 40447
        • Research Site
      • Taipei, Taiwan, 10449
        • Research Site
      • Taipei, Taiwan, 11217
        • Research Site
      • Taipei, Taiwan, 11490
        • Research Site
      • Taipei, Taiwan, 10048
        • Research Site
      • Taoyuan, Taiwan, 333
        • Research Site
  • Tsjechië
      • Brno, Tsjechië, 625 00
        • Research Site
      • Olomouc, Tsjechië, 775 20
        • Research Site
      • Praha 8, Tsjechië, 180 81
        • Research Site
  • Verenigd Koninkrijk
      • Aberdeen, Verenigd Koninkrijk, AB25 2ZN
        • Research Site
      • Bristol, Verenigd Koninkrijk, BS1 2NT
        • Research Site
      • Cardiff, Verenigd Koninkrijk, CF14 2TL
        • Research Site
      • Durham, Verenigd Koninkrijk, DH1 5TW
        • Research Site
      • Edinburgh, Verenigd Koninkrijk, EH4 2XR
        • Research Site
      • Leicester, Verenigd Koninkrijk, LE1 5WW
        • Research Site
      • London, Verenigd Koninkrijk, W1G 6AD
        • Research Site
      • London, Verenigd Koninkrijk, SE1 9RT
        • Research Site
      • London, Verenigd Koninkrijk, W1T 7HA
        • Research Site
      • Manchester, Verenigd Koninkrijk, M20 4BX
        • Research Site
      • Nottingham, Verenigd Koninkrijk, NG5 1PB
        • Research Site
      • Southampton, Verenigd Koninkrijk, SO16 6YD
        • Research Site
  • Verenigde Staten
    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Verenigde Staten, 35205
        • Research Site
    • Alaska
      • Anchorage, Alaska, Verenigde Staten, 99508
        • Research Site
    • Arizona
      • Gilbert, Arizona, Verenigde Staten, 85234
        • Research Site
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Verenigde Staten, 80045
        • Research Site
    • Connecticut
      • New Haven, Connecticut, Verenigde Staten, 06511
        • Research Site
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Verenigde Staten, 60637
        • Research Site
    • Indiana
      • Munster, Indiana, Verenigde Staten, 46321
        • Research Site
    • Kentucky
      • Hazard, Kentucky, Verenigde Staten, 41701
        • Research Site
      • Louisville, Kentucky, Verenigde Staten, 40207
        • Research Site
    • Maryland
      • Towson, Maryland, Verenigde Staten, 21204
        • Research Site
    • New Jersey
      • Brick, New Jersey, Verenigde Staten, 08724
        • Research Site
    • New York
      • East Setauket, New York, Verenigde Staten, 11733
        • Research Site
      • Lake Success, New York, Verenigde Staten, 11042
        • Research Site
      • Mineola, New York, Verenigde Staten, 11501
        • Research Site
      • Mount Kisco, New York, Verenigde Staten, 10549
        • Research Site
      • Stony Brook, New York, Verenigde Staten, 11794
        • Research Site
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Verenigde Staten, 45219
        • Research Site
    • Tennessee
      • Knoxville, Tennessee, Verenigde Staten, 37909
        • Research Site
    • Washington
      • Seattle, Washington, Verenigde Staten, 98104
        • Research Site
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Verenigde Staten, 53212
        • Research Site

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 130 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Relevante opnamecriteria:

  1. Geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
  2. Man of vrouw ≥18 jaar.
  3. Progressieve kanker op het moment van deelname aan de studie.
  4. Histologisch of cytologisch bevestigd TNBC bij initiële diagnose met bewijs van gemetastaseerde ziekte en HER2-negatief volgens ASCO-CAP HER2-richtlijnaanbevelingen 2013.
  5. Patiënten moeten ten minste 1 en niet meer dan 2 eerdere behandelingslijnen voor gemetastaseerde ziekte hebben gekregen met een anthracycline (bijv. doxorubicine, epirubicine) en/of een taxaan (bijv. paclitaxel, docetaxel) tenzij gecontra-indiceerd, in ofwel de neo-adjuvante , adjuvante of metastatische setting.
  6. Bevestigde aanwezigheid van kwalificerende HRR-mutatie of afwezigheid van enige HRR-mutatie in tumorweefsel door de Lynparza HRR-assay.
  7. Ten minste één meetbare laesie die bij aanvang nauwkeurig kan worden beoordeeld met behulp van computertomografie (CT) (magnetic resonance imaging [MRI] wanneer CT gecontra-indiceerd is) en geschikt is voor herhaalde beoordeling volgens RECIST 1.1.
  8. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, gemeten binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie (gedefinieerd in het protocol).
  9. ECOG PS 0-1 binnen 28 dagen na randomisatie.
  10. Postmenopauzale of bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen die zwanger kunnen worden (anticonceptiebeperkingen zijn van toepassing op deelnemers en hun partners).

13. Patiënt is bereid om te voldoen aan de protocolvereisten. 14. Levensverwachting van ≥16 weken.

Relevante uitsluitingscriteria:

  1. Cytotoxische chemotherapie, hormonale of niet-hormonale gerichte therapie binnen 21 dagen na cyclus 1 dag 1 is niet toegestaan. Palliatieve radiotherapie moet 21 of meer dagen vóór cyclus 1 dag 1 voltooid zijn. De patiënt kan voor en tijdens de studie een stabiele dosis bisfosfonaten of denosumab voor botmetastasen krijgen, mits hiermee ten minste 5 dagen vóór de studiebehandeling is begonnen.
  2. Meer dan 2 eerdere behandelingen met cytotoxische chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte (eerdere behandelingen met hormonale, niet-hormonale, biologische geneesmiddelen of de combinatie van een aromataseremmer en everolimus worden niet meegeteld als een eerdere behandeling).
  3. Eerdere randomisatie in de huidige studie.
  4. Eerdere behandeling met een PARP-remmer (waaronder olaparib) of een andere DDR-remmer (tenzij een duur van minder dan 3 weken en er minstens 12 maanden zijn verstreken tussen de laatste dosis en randomisatie).
  5. Blootstelling aan IP van een klein molecuul binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan randomisatie. De minimale wash-outperiode voor immunotherapie is 42 dagen.
  6. Patiënten met tweede primaire kanker (uitzonderingen gedefinieerd in het protocol).
  7. Gemiddeld gecorrigeerd QTc-interval in rust met behulp van de Fridericia-formule (QTcF) >470 msec/vrouwelijke patiënten en >450 msec voor mannelijke patiënten (zoals berekend volgens de standaarden van de instelling) verkregen uit 3 ECG's uitgevoerd met een tussenpoos van 2-5 minuten bij aanvang van het onderzoek, of aangeboren lange QT syndroom.
  8. Een van de volgende hartaandoeningen momenteel of in de afgelopen 6 maanden: onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen ≥ klasse 2 zoals gedefinieerd door de New York Heart Association, acuut myocardinfarct, geleidingsstoornis die niet onder controle kan worden gebracht met een pacemaker of medicatie (patiënten met een geleidingsstoornis afwijking gecontroleerd met pacemaker of medicatie op het moment van screening komen in aanmerking), significante ventriculaire of supraventriculaire aritmieën (patiënten met chronisch frequentiegecontroleerd atriumfibrilleren in afwezigheid van andere hartafwijkingen komen in aanmerking).
  9. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke of matige cytochroom P (CYP) 3A-remmers, sterke of matige CYP3A-inductoren of gevoelige CYP3A4-substraten of CYp3A4-substraten met een smalle therapeutische index (niet langer van toepassing vanaf CSPv7.0).
  10. Aanhoudende toxiciteiten (≥ CTCAE graad 2) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia en CTCAE graad 2 perifere neuropathie.
  11. Grote operatie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling: patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een grote operatie.
  12. Immuungecompromitteerde patiënten, bijv. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
  13. Patiënten met bekende actieve hepatitis (dwz hepatitis B of C).
  14. Patiënten beschouwden een laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie.
  15. Patiënten met symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen.
  16. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen doorslikken en patiënten met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren.
  17. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor olaparib, adavosertib, Ceralasertib of een van de hulpstoffen van de producten.
  18. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Actieve vergelijker: Olaparib monotherapie
Alle gerandomiseerde patiënten krijgen Olaparib monotherapie 300 mg tweemaal daags (BD).
Geneesmiddel: Olaparib Continu (cyclus van 28 dagen) 300 mg tweemaal daags.
Twee (2) olaparib-tabletten van 150 mg moeten elke dag op hetzelfde tijdstip worden ingenomen, met een tussentijd van ongeveer 12 uur, met één glas water (ongeveer 250 ml).
Actieve vergelijker: Olaparib + Ceralasertib
Alle gerandomiseerde patiënten krijgen Olaparib 300 mg tweemaal daags + Ceralasertib 160 mg eenmaal daags (OD).
Geneesmiddel: Ceralasertib 160 mg eenmaal daags + olaparib continu 300 mg tweemaal daags (cyclus van 28 dagen).
Patiënten krijgen 160 mg Ceralasertib OD toegediend van dag 1 tot en met dag 7 van elke cyclus van 28 dagen.
Actieve vergelijker: Olaparib+adavosertib
Alle gerandomiseerde patiënten krijgen Olaparib 200 mg tweemaal daags + adavosertib 150 mg tweemaal daags. Na de stopzetting van de behandelingsarm met adavosertib+olaparib op 18 april 2019, kregen patiënten die behandeld werden met adavosertib+olaparib de mogelijkheid om de behandeling met olaparib-monotherapie voort te zetten met de goedgekeurde dosis (300 mg tweemaal daags).
Geneesmiddel: Adavosertib 150 mg tweemaal daags + olaparib 200 mg tweemaal daags (cyclus van 21 dagen).
Patiënten zullen van dag 1 tot dag 3 en van dag 8 tot dag 10 150 mg adavosertib BD toegediend krijgen.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Progressievrije overleving per stratum (BICR)
Tijdsspanne: Tot de datum van de eerste gedocumenteerde progressie of censurerende datum of datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed (beoordeeld tot 32 maanden)
Progressievrije overleving werd gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot de datum van objectieve ziekteprogressie of overlijden, ongeacht of de patiënt stopte met gerandomiseerde therapie of een andere kankerbehandeling kreeg voorafgaand aan progressie. Progressie werd bepaald door geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (BICR) met behulp van Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version (RECIST 1.1). Patiënten die geen progressie vertoonden of overleden waren op het moment van analyse werden gecensureerd op het moment van de laatste beoordelingsdatum van hun laatste evalueerbare RECIST-beoordeling. Als patiënten geen evalueerbare bezoeken of uitgangsgegevens hadden, werd de patiënt gecensureerd op onderzoeksdag 1, tenzij overlijden binnen 17 weken plaatsvond, d.w.z. overlijden binnen 17 weken was relatief ten opzichte van randomisatie. Hier was de studiepatiëntenpopulatie als volgt gestratificeerd: patiënten met borstkankergevoelige genmutatie (BRCAm); niet-BRCAm-patiënten met homologe recombinatieherstelgenmutatie (HRRm); niet-HRRm-patiënten.
Tot de datum van de eerste gedocumenteerde progressie of censurerende datum of datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed (beoordeeld tot 32 maanden)
Progressievrije overleving per stratum (gevoeligheidsanalyse)
Tijdsspanne: Tot de datum van de eerste gedocumenteerde progressie of censurerende datum of datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed (beoordeeld tot 32 maanden)
Progressievrije overleving werd gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot de datum van objectieve ziekteprogressie of overlijden, ongeacht of de patiënt stopte met gerandomiseerde therapie of een andere kankerbehandeling kreeg voorafgaand aan progressie. De voortgang werd bepaald door de site Investigator. Patiënten die geen progressie vertoonden of overleden waren op het moment van analyse werden gecensureerd op het moment van de laatste beoordelingsdatum van hun laatste evalueerbare RECIST 1.1-beoordeling. Als patiënten geen evalueerbare bezoeken of uitgangsgegevens hadden, werd de patiënt gecensureerd op onderzoeksdag 1, tenzij overlijden binnen 17 weken plaatsvond, d.w.z. overlijden binnen 17 weken was relatief ten opzichte van randomisatie. Hier was de studiepatiëntenpopulatie als volgt gestratificeerd: BRCAm-patiënten; niet-BRCAm HRRm-patiënten; niet-HRRm-patiënten.
Tot de datum van de eerste gedocumenteerde progressie of censurerende datum of datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed (beoordeeld tot 32 maanden)

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Progressievrije overleving (volgens BICR)
Tijdsspanne: Van randomisatie tot de datum van eerste gedocumenteerde progressie of censurerende datum of datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van welke het eerst kwam (beoordeeld tot 32 maanden)
Progressievrije overleving werd gedefinieerd als de tijd vanaf randomisatie tot de datum van objectieve ziekteprogressie of overlijden, ongeacht of de patiënt stopte met gerandomiseerde therapie of een andere kankerbehandeling kreeg voorafgaand aan progressie. Progressie werd bepaald door BICR met behulp van RECIST 1.1. Patiënten die geen progressie vertoonden of overleden waren op het moment van analyse werden gecensureerd op het moment van de laatste beoordelingsdatum van hun laatste evalueerbare RECIST-beoordeling. Als patiënten geen evalueerbare bezoeken of uitgangsgegevens hadden, werd de patiënt gecensureerd op onderzoeksdag 1, tenzij overlijden binnen 17 weken plaatsvond, d.w.z. overlijden binnen 17 weken was relatief ten opzichte van randomisatie. Hier werd de studiepatiëntenpopulatie als volgt gepresenteerd: HRRm en alle ingeschreven patiënten.
Van randomisatie tot de datum van eerste gedocumenteerde progressie of censurerende datum of datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van welke het eerst kwam (beoordeeld tot 32 maanden)
Aantal patiënten met objectieve respons (per BICR en per gevoeligheidsanalyse)
Tijdsspanne: Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van de eerste gedocumenteerde progressie of de laatste evalueerbare beoordeling, of de start van de daaropvolgende antikankertherapie (wat het eerst gebeurde [beoordeeld tot 32 maanden])
De objectieve respons werd gedefinieerd als patiënten met ten minste één door BICR beoordeelde bezoekrespons van CR of PR. Voor gevoeligheidsanalyse werd objectieve respons gedefinieerd als de patiënten met ten minste één bezoekrespons van CR of PR op basis van gegevens van de onderzoeker. Dit zijn ongecorrigeerde percentages responders (100 * aantal responders / aantal patiënten in volledige analyseset). De objectieve respons werd beoordeeld volgens de RECIST 1.1-richtlijnen voor: meetbare laesies (gemeten bij baseline als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met behulp van CT of MRI, niet-meetbare laesies (alle andere laesies, inclusief kleine laesies (langste diameter <10 mm of pathologische lymfeklieren met ≥10 tot <15 mm korte as bij baseline), gebaseerd op doellaesies [TL] (maximaal 5 meetbare laesies (met een maximum van 2 laesies per orgaan) , niet-doellaesies [NTL] (laesies (of ziekteplaatsen) die niet als TL zijn geregistreerd, moeten bij baseline worden geïdentificeerd als NTL) en eventuele nieuwe laesies.
Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van de eerste gedocumenteerde progressie of de laatste evalueerbare beoordeling, of de start van de daaropvolgende antikankertherapie (wat het eerst gebeurde [beoordeeld tot 32 maanden])
Objectief responspercentage (ORR) (per BICR en per gevoeligheidsanalyse)
Tijdsspanne: Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van de eerste gedocumenteerde progressie of de laatste evalueerbare beoordeling, of de start van de daaropvolgende antikankertherapie (wat het eerst gebeurde [beoordeeld tot 32 maanden])
De ORR werd gedefinieerd met behulp van BICR-gegevens om een ​​bezoekrespons van CR of PR te definiëren, waarbij de noemer werd gedefinieerd als het aantal patiënten in FAS. Voor gevoeligheidsanalyse wordt ORR gedefinieerd als het percentage patiënten met ten minste één door de onderzoeker beoordeelde bezoekrespons van CR of PR, waarbij de noemer wordt gedefinieerd als het aantal patiënten in FAS. Deze zijn samengevat met behulp van aangepaste responspercentages, die worden berekend met een logistische regressie inclusief factoren studiebehandeling en eerdere op platina gebaseerde therapie (nee, ja), d.w.z. deze responspercentages zijn aangepast voor eerdere op platina gebaseerde therapie, wat een van de randomisaties is stratificatie factoren. De aangepaste responspercentages zijn gepresenteerd als een percentage van de patiënten.
Vanaf de datum van randomisatie tot de datum van de eerste gedocumenteerde progressie of de laatste evalueerbare beoordeling, of de start van de daaropvolgende antikankertherapie (wat het eerst gebeurde [beoordeeld tot 32 maanden])
Responsduur (DoR) [per BICR en per gevoeligheidsanalyse]
Tijdsspanne: Vanaf de datum van de eerste gedocumenteerde respons tot de datum van de eerste gedocumenteerde progressie of de laatste evalueerbare beoordeling (beoordeeld tot 32 maanden)
De DoR werd gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van de eerste gedocumenteerde respons volgens BICR-gegevens tot de datum van gedocumenteerde progressie volgens BICR-gegevens of overlijden bij afwezigheid van ziekteprogressie. Voor gevoeligheidsanalyse werd DoR gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van de eerste gedocumenteerde respons volgens de beoordeling van de onderzoeker tot de datum van gedocumenteerde progressie volgens de beoordeling van de onderzoeker of overlijden bij afwezigheid van ziekteprogressie. Hier worden de mediaan DoR en het 25e en 75e percentiel van DoR gepresenteerd. De DoR vanaf het begin van de respons werd berekend met behulp van de Kaplan-Meier-techniek. Hier was de studiepatiëntenpopulatie als volgt gestratificeerd: BRCAm-patiënten; niet-BRCAm HRRm-patiënten; niet-HRRm-patiënten.
Vanaf de datum van de eerste gedocumenteerde respons tot de datum van de eerste gedocumenteerde progressie of de laatste evalueerbare beoordeling (beoordeeld tot 32 maanden)
Percentage verandering ten opzichte van baseline in doellaesietumorgrootte [per BICR en per gevoeligheidsanalyse]
Tijdsspanne: Basislijn, in week 16
De tumorgrootte was de som van de langste diameters van de doellaesies (TL's). De procentuele verandering in TL-tumorgrootte in week 16 werd voor elke patiënt als volgt verkregen (rekening houdend met een bezoekperiode rond de geplande dag van de beoordeling in week 16): (TL in week 16 minus TL bij baseline) gedeeld door (TL bij baseline) vermenigvuldigd met 100. Hier zijn de procentuele veranderingsgegevens gerapporteerd volgens BICR en volgens gevoeligheidsanalyse per beoordeling van de onderzoeker. Hier was de studiepatiëntenpopulatie als volgt gestratificeerd: BRCAm-patiënten; niet-BRCAm HRRm-patiënten; niet-HRRm-patiënten.
Basislijn, in week 16
Algehele overleving (OS)
Tijdsspanne: Vanaf de datum van randomisatie tot het moment van de afsluitdatum van de gegevensinzending of overlijden door welke oorzaak dan ook (beoordeeld tot 32 maanden)
Totale overleving werd gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot overlijden door welke oorzaak dan ook. Elke patiënt waarvan niet bekend was dat hij stierf op het moment dat de gegevens werden afgesloten, werd gecensureerd op basis van de laatst geregistreerde datum waarop bekend was dat de patiënt in leven was. Hier was de studiepatiëntenpopulatie als volgt gestratificeerd: BRCAm-patiënten; niet-BRCAm HRRm-patiënten; niet-HRRm-patiënten.
Vanaf de datum van randomisatie tot het moment van de afsluitdatum van de gegevensinzending of overlijden door welke oorzaak dan ook (beoordeeld tot 32 maanden)
Plasmageneesmiddelconcentraties van Olaparib
Tijdsspanne: Pre-dosis op cyclus 1 dag 7 [olaparib monotherapie of ceralasertib+olaparib] of cyclus 1 dag 10 [adavosertib+olaparib] (elke cyclus duurt 21 dagen voor olaparib+adavosertib en 28 dagen voor olaparib monotherapie en olaparib+ceralasertib)
Plasmaconcentraties van olaparib worden geëvalueerd om de blootstelling aan olaparib bij alle patiënten te beoordelen.
Pre-dosis op cyclus 1 dag 7 [olaparib monotherapie of ceralasertib+olaparib] of cyclus 1 dag 10 [adavosertib+olaparib] (elke cyclus duurt 21 dagen voor olaparib+adavosertib en 28 dagen voor olaparib monotherapie en olaparib+ceralasertib)
Plasmageneesmiddelconcentraties van Ceralasertib en Adavosertib
Tijdsspanne: Voordosering op cyclus 1 dag 7 [ceralasertib+olaparib] of cyclus 1 dag 10 [adavosertib+olaparib] (elke cyclus duurt 21 dagen voor olaparib+adavosertib en 28 dagen voor olaparib+ceralasertib)
Plasmageneesmiddelconcentraties van ceralasertib en adavosertib worden geëvalueerd om de blootstelling aan ceralasertib en adavosertib bij alle patiënten te beoordelen.
Voordosering op cyclus 1 dag 7 [ceralasertib+olaparib] of cyclus 1 dag 10 [adavosertib+olaparib] (elke cyclus duurt 21 dagen voor olaparib+adavosertib en 28 dagen voor olaparib+ceralasertib)
Aantal patiënten met tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE's)
Tijdsspanne: Van screening tot follow-up 30 dagen na de laatste dosis studiebehandeling (beoordeeld tot 32 maanden)
Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen gemeld na behandeling met olaparib als monotherapie, de combinatie van ceralasertib en olaparib of de combinatie van adavosertib en olaparib. De gegevens omvatten bijwerkingen met een begin- of verslechteringsdatum op of na de datum van de eerste dosis en tot en met 30 dagen na de datum van de laatste dosis studiemedicatie.
Van screening tot follow-up 30 dagen na de laatste dosis studiebehandeling (beoordeeld tot 32 maanden)

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

AstraZeneca

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Andrew Tutt, MB ChB PhD, Guy's Hospital, Great Maze Pond, London.

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

7 maart 2018

Primaire voltooiing (Werkelijk)

13 november 2020

Studie voltooiing (Geschat)

30 september 2024

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

16 oktober 2017

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

31 oktober 2017

Eerst geplaatst (Werkelijk)

6 november 2017

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

20 juni 2024

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

18 juni 2024

Laatst geverifieerd

1 juni 2024

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • D5336C00001
  • 2017-002361-22 (EudraCT-nummer)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

JA

Beschrijving IPD-plan

Gekwalificeerde onderzoekers kunnen toegang vragen tot geanonimiseerde individuele gegevens op patiëntniveau van door de AstraZeneca-groep van bedrijven gesponsorde klinische onderzoeken via het aanvraagportaal. Alle verzoeken worden beoordeeld volgens de openbaarmakingsverplichting van AZ: https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.

IPD-tijdsbestek voor delen

AstraZeneca zal de beschikbaarheid van gegevens halen of overtreffen volgens de toezeggingen die zijn gedaan in het kader van de EFPIA Pharma Data Sharing Principles. Raadpleeg voor meer informatie over onze tijdlijnen onze toezegging tot openbaarmaking op https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.

IPD-toegangscriteria voor delen

Wanneer een verzoek is goedgekeurd, zal AstraZeneca toegang geven tot de geanonimiseerde individuele gegevens op patiëntniveau in een goedgekeurde gesponsorde tool. Er moet een ondertekende overeenkomst voor het delen van gegevens (niet-onderhandelbaar contract voor gegevenstoegang) aanwezig zijn voordat toegang wordt verkregen tot de gevraagde informatie. Bovendien moeten alle gebruikers de algemene voorwaarden van de SAS MSE accepteren om toegang te krijgen. Raadpleeg voor meer informatie de openbaarmakingsverklaringen op https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.

IPD delen Ondersteunend informatietype

  • LEERPROTOCOOL
  • SAP

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in El Salvador

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren