- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT03950947
Auswirkung eines permanenten Verschlusses der rechten inneren Brustarterie auf die extrakardiale koronare Sicherheitenversorgung (IMAOR)
Auswirkung eines permanenten Verschlusses der inneren Brustarterie auf die extrakardiale koronare Sicherheitenversorgung: eine randomisierte kontrollierte Studie
Koronare Herzkrankheit und der Nutzen von Bypässen:
Trotz erheblicher Fortschritte in der Medizin bleiben Herz-Kreislauf-Erkrankungen weltweit die Todesursache Nummer eins, vor allem Folge von Myokardinfarkt (MI). Koronarkollaterale üben eine schützende Wirkung aus, indem sie eine alternative Quelle für den Blutfluss zu einem myokardialen Gebiet bereitstellen, das möglicherweise von einem akuten Koronarverschluss betroffen ist. Koronarkollateralen stellen vorbestehende interarterielle Anastomosen dar und sind als solche das natürliche Gegenstück zu chirurgisch angelegten Bypässen. Es hat sich gezeigt, dass ausreichende koronare Sicherheiten einen signifikanten Vorteil in Bezug auf die Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Ereignisse bieten. In dieser Hinsicht ist das Konzept der Verstärkung der koronaren Kollateralfunktion als alternative Behandlungsstrategie zur Veränderung des KHK-Verlaufs sowie zur Kontrolle der Symptome attraktiv.
Dauerhafte Förderung der koronaren Kollateralzirkulation:
Vor dem Aufkommen der Koronararterien-Bypasstransplantation wurde bereits versucht, die Versorgung mit Koronarkollateralen durch eine einzige strukturelle Modifikation dauerhaft zu erhöhen. Eine bilaterale Ligatur der inneren Brustarterien (IMA) wurde bei CAD-Patienten durchgeführt, um Angina pectoris und elektrokardiographische (EKG) Anzeichen einer Ischämie zu lindern. Die vorherrschende In-vivo-Funktion natürlicher interner Brustarterien (IMA)-zu-Koronararterien-Bypässe und ihre antiischämische Wirkung wurde kürzlich von der Forschungsgruppe der Forscher demonstriert. Die Ausmaße der Kollateralfunktion und der myokardialen Ischämie wurden in einer prospektiven, unverblindeten klinischen Studie zur permanenten Okklusion des IMA-Geräts bestimmt. In dieser Studie wurde gezeigt, dass die koronare Kollateralfunktion bei Vorhandensein vs. Fehlen einer distalen permanenten ipsilateralen IMA-Okklusion verstärkt wird. Diese Befunde wurden durch die beobachtete Verringerung der Ischämie im intrakoronaren EKG bestätigt.
Nach diesem ersten Schritt wird nun das Konzept der permanenten rechten IMA-Okklusion in einer randomisierten, sham-kontrollierten klinischen Studie untersucht.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Trotz erheblicher Fortschritte in der Medizin bleiben Herz-Kreislauf-Erkrankungen weltweit die Todesursache Nummer eins. In den Industrieländern ist die koronare Herzkrankheit (KHK) die häufigste Todesursache, Folge des Myokardinfarkts (MI).
Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom hat sich gezeigt, dass eine perkutane Koronarintervention (PCI) die Ergebnisse verbessert. Bei chronisch stabiler KHK kam eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse mit mehr als 93.000 Patienten zu dem Schluss, dass es möglicherweise „Beweise für ein verbessertes Überleben mit medikamentenfreisetzenden Stents der neuen Generation, aber ohne andere perkutane Revaskularisierungstechnologie im Vergleich zur medizinischen Behandlung“ gibt. Umgekehrt zeigen eine aktuelle Übersicht kürzlich publizierter Metaanalysen und die detaillierten Analysen von 3 vielzitierten Einzelstudien, dass bei stabilen KHK-Patienten kein Unterschied zwischen PCI und medikamentöser Therapie hinsichtlich nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder Gesamt- oder kardiovaskulärer Mortalität besteht. Eine kürzlich veröffentlichte randomisierte kontrollierte Studie bei Patienten mit stabiler Einzelgefäß-KHK, die sogenannte ORBITA-Studie, hat herausgefunden, dass die PCI der stenotischen Läsion die Belastungszeit nicht um mehr als die Wirkung eines Scheinverfahrens während des kurzen Beobachtungszeitraums verlängerte von 6 Wochen.
Im Gegensatz dazu war die Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) der PCI bei Patienten mit Diabetes und Mehrgefäß-KHK überlegen. CABG reduzierte die Sterblichkeits- und Myokardinfarktraten im Vergleich zu PCI signifikant, jedoch bei einer höheren Schlaganfallrate. Darüber hinaus waren bei Patienten mit fortgeschrittener KHK die Myokardinfarktraten mit CABG im Vergleich zu PCI um mehr als 60 % niedriger.
Konzeptionell ist der Vorteil von CABG gegenüber PCI nicht überraschend, da PCI auf signifikante Koronarläsionen abzielt, von denen angenommen wird, dass sie für die Verursachung von Ischämie verantwortlich sind. Den schädlichen Wirkungen der Atherosklerose geht jedoch typischerweise keine signifikante luminale Gefäßverengung voraus. Die anfällige Plaque, die schließlich zur schuldigen Plaque wird (die Myokardinfarkt oder plötzlichen Herztod verursacht), hat typischerweise eine relativ leichte Stenose. Da die Anfälligkeit für Plaque multifokal und weit verbreitet ist, ist sie außerdem weder Ziel für PCI noch zugänglich.
Umgekehrt üben künstliche – oder natürliche – Bypässe eine schützende Wirkung aus, indem sie eine alternative Blutflussquelle zu einem myokardialen Gebiet bereitstellen, das möglicherweise von einem akuten Koronarverschluss betroffen ist. Koronarkollateralen stellen vorbestehende interarterielle Anastomosen dar und sind als solche das natürliche Gegenstück zu chirurgisch angelegten Bypässen. Es hat sich gezeigt, dass ausreichende koronare Sicherheiten einen signifikanten Vorteil in Bezug auf die Gesamtmortalität und kardiovaskuläre Ereignisse bieten.
In dieser Hinsicht ist das Konzept der Verstärkung der koronaren Kollateralfunktion (d. h. koronare Arteriogenese) als alternative Behandlungsstrategie der Revaskularisierung zur Änderung des KHK-Verlaufs attraktiv. Insbesondere die Förderung natürlicher Koronarbypässe ist ein attraktives Konzept für Patienten mit KHK, die mit den konventionellen Koronarrevaskularisationsmethoden PCI und CABG nicht oder nicht vollständig behandelbar sind. Einer Analyse von Williams et al. zufolge gehörten 142 von 493 Patienten mit chronisch stabiler KHK (29 %) zur Gruppe mit inkompletter Koronarrevaskularisation (partielle und keine Revaskularisation plus sogenannte No-Option-Gruppe), und diese Gruppe zeigte ein reduziertes Überleben während der 3-jährigen Nachbeobachtungszeit. Die Förderung der koronaren Kollateralfunktion aus jeder Quelle könnte somit zur Vollständigkeit der myokardialen Revaskularisierung beitragen. In einer sehr grossen (n=35'993 Patienten), kürzlich publizierten registerbasierten Studie wurde gezeigt, dass eine unvollständige koronare Revaskularisation bei chronischer KHK das Gesamtüberleben in Abhängigkeit von der Anzahl der nicht mit PCI behandelten Gefäße und dem Schweregrad der verbleibenden Stenosen verkürzt unbehandelt. Die koronare Arteriogenese, d. h. das Wachstum bereits vorhandener Kollateralgefäße, muss lange vor einem akuten atherothrombotischen Koronararterienverschluss erfolgen, um die Infarktgröße zu begrenzen. Die Blutversorgung über natürliche Koronarbypässe (Kollateralarterien) zu einem infarktgefährdeten Kreislaufgebiet kann innerhalb des Koronarkreislaufs erfolgen, aber auch über extrakardiale Wege, z. B. über innere Brustarterien (IMA; auch als innere Brustarterien bezeichnet). Die extrakardiale Koronararterienversorgung ist aufgrund ihrer bekannten anatomischen Struktur als arterielle Anastomosen zwischen z. B. IMA, dem Perikard und koronaren Arterienästen konzeptionell mit dem Begriff koronarer Kollateralkreislauf verwandt. In einem Leitartikel kommentierten Kern und Seto kürzlich das Konzept der „Stimulation extrakardialer Kollateralen“ wie folgt: „Um klinisch relevant zu sein, sollten koronare Kollateralen eine nachhaltige und ausreichend große Quelle der myokardialen Perfusion sein und die Ischämie im täglichen Leben reduzieren. Es ist denkbar, dass ein verbesserter extrakardialer Kollateralfluss genau das Potenzial hat."
Diese Studie ist aufgrund ihrer primären klinischen zusätzlich zu Surrogatmarker-Wirksamkeitstests relevant, die bisher für diese neue Technik der koronaren Arteriogenese nicht durchgeführt wurden. Wenn es sich als nützlich erweist, die Zeit körperlicher Betätigung im Zusammenhang mit abgeschwächter Angina pectoris zu verlängern, wäre eine weitere Option der myokardialen Revaskularisierung für Patienten mit KHK verfügbar, die nicht durch PCI oder einen chirurgischen Bypass behandelbar sind oder durch eine medikamentöse Therapie nicht asymptomatisch geworden sind. Die katheterbasierte Technik der IMA-Geräteokklusion ist einfach und sicher, und wenn sie sich als wirksam erweist, wäre ihre Wirkung aufgrund der Dauerhaftigkeit der Okklusion potenziell nachhaltig.
Präklinische Beweise:
Die Wirksamkeit zur Steigerung des Blutflusses über die IMA als natürlich vorhandene extrakardiale Bypässe wurde in experimentellen Studien an Hunden gezeigt. Bilaterale IMA-Ligation hat zu einem akuten durchschnittlichen Anstieg des gesamten Koronarflusses von etwa 6–10 ml/min geführt.
Die vorherrschende In-vivo-Funktion natürlicher IMA-zu-Koronararterien-Bypässe und ihre anti-ischämische Wirkung wurde kürzlich von der Forschungsgruppe der Forscher während eines temporären IMA-Ballonverschlusses demonstriert. 180 Messpaare wurden bei 120 Patienten durchgeführt, die elektiv zur Koronarangiographie überwiesen wurden. Kollateralfunktionsgrade und myokardiale Ischämie wurden während zweier koronarer Ballonverschlüsse bestimmt, der erste mit, der zweite ohne distalen IMA-Ballonverschluss.
Die koronare Kollateralfunktion, bestimmt durch den Collateral Flow Index (CFI), war bei Vorhandensein vs. Fehlen eines distalen ipsilateralen IMA-Ballonverschlusses konsistent erhöht. Diese Befunde wurden durch die beobachtete Verringerung der Ischämie bestätigt, wie durch ein intrakoronares EKG (icECG) festgestellt wurde. Umgekehrt sind bei distaler kontralateraler IMA-Okklusion Kollateralfunktion und EKG-Ischämiezeichen unverändert geblieben.
Bisherige klinische Beweise:
Chirurgische Studien am Menschen zur Wirkung der bilateralen IMA-Ligation auf Angina pectoris wurden Ende der 1950er Jahre an insgesamt fast 500 symptomatischen KHK-Patienten durchgeführt. Der transthorakale Zugang zu den IMAs erfolgte unter örtlicher Betäubung durch einen kleinen Einschnitt zwischen der 2. und 3. Rippe. Der primäre Endpunkt der klinischen Studien war Angina pectoris und widersprüchlich EKG-Zeichen einer myokardialen Ischämie. Während die unkontrollierten Studien günstige Ergebnisse in Bezug auf die symptomatische Linderung der Angina pectoris berichteten, zeigten die anschließend durchgeführten scheinkontrollierten, aber sehr kleinen Studien zur bilateralen Ligatur eine ähnliche Verbesserung in der Schein- wie in der Verum-Gruppe. Eine wesentliche Einschränkung dieser Studien liegt in den eher unempfindlichen Endpunkten, die verwendet werden, was Schlussfolgerungen über die Wirksamkeit der IMA-Ligation auf die extrakardiale koronare Kollateralfunktion ausschließt.
In einer prospektiven Open-Label-Proof-of-Concept-Studie okkludierte das Labor der Prüfärzte die rechte IMA (RIMA) dauerhaft mit einem 4-5-mm-Gefäßstopfen bei 50 CAD-Patienten. Als primärer Studienendpunkt wurde der CFI während des ostialen, 1-minütigen Ballonverschlusses der unbehandelten rechten Koronararterie (RCA) zu Studienbeginn vor dem Verschluss des RIMA-Geräts und 6 Wochen später ermittelt. CFI änderte sich von 0,071 ± 0,082 zu Beginn auf 0,132 ± 0,117 (p
Die von der Studiengruppe der Untersucher beobachteten akuten funktionellen Veränderungen als Reaktion auf einen temporären distalen IMA-Ballonverschluss sowie die Verbesserung der Kollateralfunktion in der rechten Koronararterie bei permanentem distalen IMA-Verschluss stützen die Hypothese, dass die extrakardiale koronare Kollateralversorgung dadurch verstärkt werden kann Intervention.
Allerdings wurde die Wirkung einer permanenten IMA-Okklusion nie in einer randomisierten klinischen Studie untersucht. Daher führt unsere Studiengruppe eine Studie durch, bei der 100 Patienten mit chronisch stabiler KHK (einfach verblindet für das Verfahren) randomisiert (1:1) der Okklusions- oder einer Scheinkontrollgruppe zugeteilt werden. Die Studienendpunkte (CFI und icECG und klinische Zeichen einer myokardialen Ischämie bei RCA-Verschluss) sowie die Nachbeobachtungsdauer von 6 Wochen sind in der aktuellen und der vorangegangenen Proof-of-Concept-Studie identisch
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienorte
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-
-
Bern, Schweiz, 3010
- Bern University Hospital
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-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter > 18 Jahre
- Zur elektiven Koronarangiographie überwiesen
- Schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie
- Signifikante Stenose der rechten Koronararterie (FFR ≤ 0,80)
Ausschlusskriterien:
- Akutes Koronar-Syndrom; instabile kardiopulmonale Zustände, instabile Angina pectoris
- Sicherheitenflussindex des rechten IMA
- Schwere Herzklappenerkrankung
- Herzinsuffizienz NYHA III-IV
- Vorherige Koronararterien-Bypass-Operation / vorherige Herzoperation
- Die koronare Herzkrankheit wird am besten durch eine Koronararterien-Bypass-Operation behandelt
- Koronare Herzkrankheit ungeeignet für intrakoronare Druckmessungen
- Vorheriger Q-Wellen-Myokardinfarkt im Gefäßgebiet, das einer Bestimmung der Kollateralfunktion unterzogen wird
- Schweres Nieren- oder Leberversagen
- Frauen im gebärfähigen Alter
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Single
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Interventioneller Studienarm
Bei Vorliegen einer signifikanten Stenose der rechten Koronararterie und Randomisierung in die Interventionsgruppe wird zu Beginn der kathetergestützten Okklusion der rechten IMA distal des Abgangs des Perikardiophrenicus unter Verwendung eines speziellen Okklusionsinstruments (Amplatzer vascular plug) durchgeführt , CE0086).
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Siehe oben
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Schein-Komparator: Sham-Kontrolle
Bei Vorliegen einer signifikanten Stenose der rechten Koronararterie und Randomisierung zum Scheinverfahren: Die rechte IMA wird selektiv mit einem geeigneten Katheter intubiert.
Es wird eine Angiographie der RIMA und des perikardakophrenen Zweigs durchgeführt.
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Angiographie der RIMA ohne Okklusion
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Änderung des rechten koronaren Kollateralflussindex (CFI) gegenüber dem Ausgangswert
Zeitfenster: Nachsorge (Woche 6)
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Veränderung des rechten koronaren Kollateralflussindex (CFI) gegenüber dem Ausgangswert bei der Nachuntersuchung (Woche 6) gegenüber dem Ausgangswert
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Nachsorge (Woche 6)
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Änderung gegenüber dem Ausgangswert im intrakoronaren und Oberflächen-EKG ST-Strecken-Verschiebung während temporärer Okklusion des rechten und linken Koronarballons
Zeitfenster: Nachsorge (Woche 6)
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Änderung der ST-Strecken-Verschiebung im intrakoronaren und Oberflächen-EKG gegenüber dem Ausgangswert während der vorübergehenden Okklusion des rechten und linken Koronarballons bei der Nachuntersuchung (Woche 6) im Vergleich zum Ausgangswert
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Nachsorge (Woche 6)
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Anzahl der Patienten mit angiographischer Sichtbarkeit rechter IMA-zu-Koronaranastomosen
Zeitfenster: Nachsorge (Woche 6)
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Angiographische Sichtbarkeit der rechten IMA-zu-Koronaranastomosen bei der Nachuntersuchung
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Nachsorge (Woche 6)
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Angina pectoris
Zeitfenster: Nachsorge (Woche 6)
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Auftreten von Angina pectoris während eines kontrollierten 1-minütigen ostialen Koronarverschlusses zur Messung des Collateral Flow Index.
Das Auftreten wird in Prozent (Anzahl Patienten mit Angina pectoris während Okklusion / Gesamtzahl Patienten * 100) pro Gruppe (Intervention und Scheinkontrolle) dargestellt.
Wenn kein ausreichender Kollateralfluss vorhanden ist, sollten alle Patienten (= 100 %) während einer einminütigen Okklusion Angina pectoris entwickeln.
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Nachsorge (Woche 6)
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Teilstromreserve
Zeitfenster: Nachsorge (Woche 6)
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Veränderung der koronaren FFR (ohne Einheit) bei der Nachuntersuchung (Woche 6) gegenüber dem Ausgangswert.
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Nachsorge (Woche 6)
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Seiler Christian, MD, Prof, Bern University Hospital
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Stoller M, de Marchi SF, Seiler C. Function of natural internal mammary-to-coronary artery bypasses and its effect on myocardial ischemia. Circulation. 2014 Jun 24;129(25):2645-52. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.008898. Epub 2014 Apr 17.
- Moberg A. Anastomoses between extracardiac vessels and coronary arteries. II. Via internal mammary arteries. Post-mortem angiographic study. Acta Radiol Diagn (Stockh). 1967 May;6(3):263-72. doi: 10.1177/028418516700600306. No abstract available.
- BLAIR CR, ROTH RF, ZINTEL HA. Measurement of coronary artery blood-flow following experimental ligation of the internal mammary artery. Ann Surg. 1960 Aug;152(2):325-9. doi: 10.1097/00000658-196008000-00018. No abstract available.
- Bigler MR, Stoller M, Tschannen C, Grossenbacher R, Seiler C. Effect of permanent right internal mammary artery occlusion on right coronary artery supply: A randomized placebo-controlled clinical trial. Am Heart J. 2020 Dec;230:1-12. doi: 10.1016/j.ahj.2020.09.006. Epub 2020 Sep 17.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
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- SNCTP000002493
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