Effekt av permanent höger intern bröstartärocklusion på extracardiac coronary collateral supply (IMAOR)

Trots betydande framsteg inom medicinen är hjärt-kärlsjukdomar fortfarande den största dödsorsaken globalt. I industrialiserade länder är kranskärlssjukdom (CAD) den vanligaste dödsorsaken, en följd av hjärtinfarkt (MI).

Hos patienter med akut koronarsyndrom har perkutan koronar intervention (PCI) visat sig förbättra resultaten. För kronisk stabil CAD har en nyligen genomförd metaanalys som inkluderar mer än 93 000 patienter kommit fram till att det kan finnas "bevis för förbättrad överlevnad med nya generationens läkemedelsavgivande stentar men ingen annan perkutan revaskulariseringsteknik jämfört med medicinsk behandling". Omvänt visar en aktuell genomgång av nyligen publicerade metaanalyser och de detaljerade analyserna av tre brett citerade individuella studier att det inte finns någon skillnad mellan stabila CAD-patienter mellan PCI och medicinsk terapi avseende icke-dödlig hjärtinfarkt eller dödlighet av alla orsaker eller kardiovaskulär mortalitet. En mycket nyligen publicerad randomiserad kontrollerad studie bland patienter med stabil, enkärls-CAD, den så kallade ORBITA-studien, har funnit att PCI av den stenotiska lesionen inte förlängde träningstiden med mer än effekten av ett skenprocedur under den korta observationsperioden på 6 veckor.

Däremot var koronarartär bypasstransplantation (CABG) överlägsen PCI hos patienter med diabetes och multivessel CAD. CABG minskade signifikant antalet dödsfall och hjärtinfarkt jämfört med PCI, men med en högre takt av stroke. Dessutom, hos patienter med avancerad CAD, var frekvensen av hjärtinfarkt mer än 60 % lägre med CABG jämfört med PCI.

Begreppsmässigt är fördelen med CABG framför PCI inte förvånande eftersom PCI riktar sig mot betydande koronarskador som anses vara ansvariga för att orsaka ischemi. De skadliga effekterna av ateroskleros föregås emellertid vanligtvis inte av signifikant luminal vaskulär förträngning. Det sårbara placket som så småningom blir den skyldige placket (som orsakar hjärtinfarkt eller plötslig hjärtdöd) har vanligtvis en relativt mild stenos. På grund av att den är multifokal och utbredd är placksårbarhet inte ett mål för eller mottaglig för PCI.

Omvänt utövar artificiella - eller naturliga - bypass en skyddande effekt genom att tillhandahålla en alternativ källa för blodflöde till ett myokardiskt territorium som potentiellt kan påverkas av en akut koronarocklusion. Kranskärlens kollateraler representerar redan existerande interarteriella anastomoser och är som sådana den naturliga motdelen till kirurgiskt skapade bypass. Tillräckliga kranskärlssäkerheter har visat sig ge en betydande fördel i termer av total dödlighet och kardiovaskulära händelser.

I detta avseende är konceptet att förstärka koronar säkerhetsfunktion (dvs. koronar arteriogenes) som en alternativ behandlingsstrategi för revaskularisering för att ändra förloppet av CAD är attraktiv. I synnerhet är främjande av naturliga koronar bypass ett tilltalande koncept för patienter med CAD som inte eller inte helt kan behandlas med de konventionella koronar revaskulariseringsmetoderna PCI och CABG. Enligt en analys av Williams et al tillhörde 142 av 493 patienter med kroniskt stabil CAD (29%) gruppen med ofullständig koronar revaskularisering (partiell och ingen revaskularisering plus den så kallade no-option-gruppen), och denna grupp visade minskad överlevnad under den 3-åriga uppföljningsperioden. Främjande av koronar kollateral funktion från vilken källa som helst kan således bidra till att myokardiell revaskularisering blir fullständig. Ofullständig koronar revaskularisering vid kronisk CAD har visats i en mycket stor (n=35'993 patienter), nyligen publicerad registerbaserad studie för att minska den totala överlevnaden enligt antalet kärl som inte behandlas med PCI och enligt svårighetsgraden av kvarstående stenoser obehandlad. Koronararteriogenes, dvs tillväxten av redan existerande kollaterala kärl måste ske i god tid före akut aterotrombotisk kransartärocklusion för att begränsa infarktstorleken. Källan till blodtillförsel via naturliga kranskärlsbypass (kollaterala artärer) till ett cirkulatoriskt område med risk för infarkt kan finnas inom kranskärlscirkulationen, men också via extrakardiella vägar, t.ex. via interna bröstartärer (IMA; även kallat interna bröstartärer). Extrakardiell kransartärtillförsel är begreppsmässigt relaterad till termen koronar kollateral cirkulation på grund av dess kända anatomiska struktur som arteriella anastomoser mellan t.ex. IMA, perikardium och kransartärgrenar. I en ledare kommenterade Kern och Seto nyligen konceptet "Stimulering av extracardiac collaterals" på följande sätt: "För att vara kliniskt relevant bör kranskärlskollateraler vara en hållbar och tillräckligt stor källa till myokardperfusion och minska ischemi i det dagliga livet. Det är tänkbart att förbättrat extrakardialt kollateralt flöde har potential att bli exakt det."

Denna studie är relevant på grund av dess primära kliniska utöver surrogatmarköreffektivitetstestning, som hittills inte har utförts för denna nya teknik för kransarteriogenes. Om det visar sig vara användbart för att förlänga den fysiska träningstiden i samband med mildrad angina pectoris, skulle ett ytterligare alternativ för myokardiell revaskularisering för patienter med CAD som inte kan behandlas med PCI eller kirurgisk bypass eller inte görs asymtomatisk av medicinsk terapi vara tillgängligt. Den kateterbaserade tekniken för ocklusion av IMA-enheter är enkel och säker, och om den visar sig vara effektiv skulle dess verkan vara potentiellt hållbar på grund av ocklusionens varaktighet.

Prekliniska bevis:

Effekten av att öka blodflödet via IMA som naturligt existerande extracardiac bypass har visats i experimentella studier på hundar. Bilateral IMA-ligering har lett till en akut genomsnittlig ökning av det totala koronarflödet med cirka 6-10 ml/min.

Den utbredda in vivo-funktionen av naturliga IMA-till-kransartär-bypass och deras anti-ischemiska effekt har nyligen påvisats under tillfällig IMA-ballongocklusion av forskarnas forskargrupp. 180 par mätningar utfördes på 120 patienter elektivt remitterade till kranskärlsangiografi. Nivåer av kollateral funktion och myokardischemi bestämdes under två koronarballongocklusioner, den första med och den andra utan distal IMA-ballongocklusion.

Koronar säkerhetsfunktion, som bestäms av kollateralflödesindex (CFI) har konsekvent ökats i närvaro kontra frånvaro av distal ipsilateral IMA-ballongocklusion. Dessa fynd har bekräftats av den observerade minskningen av ischemi, utvärderad med intrakoronärt EKG (icECG). Omvänt, med distal kontralateral IMA-ocklusion, har kollateral funktion och EKG-tecken på ischemi förblivit oförändrade.

Hittills kliniska bevis:

Kirurgiska prövningar på människor på effekten av bilateral IMA-ligering på angina pectoris utfördes i slutet av 1950-talet bland totalt nära 500 symtomatiska CAD-patienter. Transthoracic access till IMAs utfördes under lokalbedövning genom ett litet snitt mellan 2:a och 3:e revbenet. Det primära effektmåttet för de kliniska prövningarna var angina pectoris, och inkonsekvent EKG-tecken på myokardischemi. Medan de okontrollerade försöken rapporterade gynnsamma resultat i termer av symtomatisk lindring av angina pectoris, visade de därefter utförda skenkontrollerade, men mycket små försöken med bilateral ligering liknande förbättring i skenbart som i verum-gruppen. En stor begränsning av dessa studier ligger i de ganska okänsliga endpoints som används, vilket utesluter slutsatser om effektiviteten av IMA-ligering på extrakardiell koronar kollateral funktion.

I en prospektiv, öppen proof-of-concept-prövning, blockerade forskarnas laboratorium rätt IMA (RIMA) permanent med hjälp av en 4-5 mm vaskulär plugg hos 50 CAD-patienter. Som primär studieändpunkt erhölls CFI under ostial, 1-minuters ballongocklusion av den obehandlade högra kransartären (RCA) vid baslinjen före RIMA-enhetsocklusion och 6 veckor senare. CFI ändrades från 0,071±0,082 vid baslinjen till 0,132±0,117 (sid

De akuta funktionsförändringar som observerades av forskarnas studiegrupp som svar på tillfällig distal IMA-ballongocklusion samt förbättringen av kollateral funktion i höger kransartär med permanent distal IMA-ocklusion stöder hypotesen att extrakardial kranskärlsförsörjning kan förstärkas med detta intervention.

Effekten av permanent IMA-ocklusion undersöktes dock aldrig med en randomiserad klinisk prövning. Följaktligen genomför vår studiegrupp en studie, där 100 patienter med kroniskt stabil CAD (enkelblindade för proceduren) slumpmässigt allokeras (1:1) till ocklusionen eller till en skenkontrollgrupp. Studiens effektmått (CFI och icECG och kliniska tecken på myokardischemi under RCA-ocklusion) samt uppföljningstiden på 6 veckor är identiska i den aktuella och den tidigare proof-of-concept-studien